인체의 면역기능

편안하고 간편한 ......

 

    우리 몸의 면역 기능에 관한 상식과 그 메카니즘을 어렴풋하게나마 이해하고, 그 과정 속에 깃든 생명 활동의 깊고 무궁함을 간접적으로 느낄 수 있는 다양한 방면의 인체면역 자료들을 모아 본다. 단, 여기 게재된 자료는 전문식견 없이 모아 본 일반자료이므로, 그 합당성이나 전문기술 범주의 진위를 가름하는 용도로는 매우 불충분한 자료이다.

 

 

■ 생물 면역의 일반개요 (생물학의 免疫, immunity)

                                                                                                                 

  <br;인용 :  다음백과</br;

 

. 생물이 항원(침입해 들어오는 이물질)의 공격에 저항하는 능력

 

. 각각의 동물이나 식물은 조직의 화학성에 따라 종(種) 또는 특징적인 자연면역을 갖고 있음
   . 자연면역은 피부나 점막 등의 물리적 장벽과 생물학적 과정에 기초함
   . 기름샘[皮脂腺]이나 땀샘의 분비물, 소변, 위산, 담즙산염, 담즙산 등 몸의 분비물에는 
      몸에 침입하는 미생물을 억제하거나 파괴하는 단백질이 포함되어 있음
      예) 라이소자임은 눈물에서 발견되는 항세균성 물질

 

. 어떤 물질이 이러한 비특이적 자연장벽을 통과하면,
   . 세포와 조직에서 또 다른 일련의 면역체계 반응이 일어나 체 조직에 눈에 띄는 변화가 일어남
     즉, 과립구(果粒球), 또는 다형핵구(多形核球)가 즉시 감염부위에 모여들어 침입한 미생물에

     식세포작용(食細胞作用)을 일으킴

   . 순환계의 단핵구는 중간단계에서 대식세포(大食細胞)로 변하여 감염부위로 이동하여 미생물에

     식세포작용을 시작하게 됨
   . 이 결과 염증, 붉어짐, 부종, 고름(체액, 죽은 세포, 미생물이 모인 것) 등의 증상이 나타남

   . 이러한 면역반응은 국부적이지만 체성(體性)반응으로 발전하기도 하는데, 
     이 경우 일반적으로 백혈구가 증가하고 열이 남
   . 자연면역으로는 지속적인 저항력 또는 면역이 생기지 않음

 

. 자연면역반응으로 미생물의 침입을 막기가 불충분하면
   . 2단계의 면역반응(획득면역 또는 적응면역이라고 함)으로서 감작(感作)된

     대식세포와 림프구의 상호작용이 시작됨
   . 획득면역 목적은 항체의 형성을 자극하여, 감염에 대한 장.단기 간의 면역이 생기게 하는 것

 

. 항체는 식세포작용을 증가시키고, 미생물의 독성과 바이러스를 중화시키며,
   . 활성화된 보체 (complement)와 복합체를 형성해 침입한 미생물을 용해시킴
   . 면역은 홍역처럼 오래 지속될 수도 있고 인플루엔자처럼 짧은 동안만 지속될 수도 있음

 

□  면역체계의 주요한 구성성분

 

. 림프구는 골수에서 만들어져

   . 혈액을 따라  림프 조직이나 기관, 주로 림프절.비장.편도 등으로 순환하는 백혈구임
   . 림프구 덕분에 생체는 무한정한 범위의 항원에 대한 반응 능력을 갖게 됨

 

. 림프구의 한 유형은, B림프구 또는 B세포임
   . B세포는 적절한 항원에 의해 자극되면 빠르게 증식하여,
   . 그 항원을 중화시킬 특별한 항체(면역글로불린이라고도 함)를 만들어내는 똑같은 세포들(클론)을

     형성함
   . 항체는 체액에서 순환하여 체액성 면역이라고 하는 보호 메커니즘을 이룸

 

. 또 다른 유형의 림프구인, T세포는
   . 가슴샘[胸腺]에서 만들어져 림프 조직으로 이동하는데, 항체를 만들지는 않음
   . 대신에 T세포는 항원을 직접 공격하기 때문에 세포매개성 면역이라고 함
     또한 특수화된 T세포 종류는 B세포의 작용을 조절함
   . T세포는 외부에서 이식된 조직이 수용자의 조직과 잘 맞지 않으면 이식된 조직을 인지하고 파괴함
   . T세포는 암세포를 추적해 이를 제거하는 일도 한다고 생각됨

 

. 대식세포라고 하는 또 다른 백혈구는
   . 불 특정한 작용을 통해 림프구를 자극하는 항원의 능력을 향상시키고
   . 항원 자체를 삼켜버리고 제거함

 

. 그 밖에도 혈액 내에는 보체라는 단백질계가 있어서
   . 항체와 결합하여 항원을 파괴시키는 작용을 함

 

□  면역은 수동적 또는 능동적으로 이루어질 수 있음

 

. 수동면역은
   . 면역체계가 자극되지 않고 항체가 짧은 기간 동안만 존재하기 때문에 일시적인 현상임
   . 임산부에게서 태아에게로 태반을 통해 주어지거나, 초유를 통해 영아에게 전해지기도 함
. 능동면역은
   . 항체와 림프구를 형성하여 면역체계를 자극하며,
   . 예방접종이나 병을 일으키는 병원체(病原體)에 노출 또는 감염된 뒤 생김

 

. 생체의 면역체계는 대개 자신의 구성요소는 공격하지 않음
   . 자신의 조직을 공격하지 못하도록 억제하는 데 실패하면,

      류머트관절염 등의 자가면역질환(自家免疫疾患)이 생김
   . 그 밖에 흔히 일어나는 면역체계 문제는 인체로 하여금 매우 감염되기 쉽게 만드는 것임
   . 그 뒤로는 후천성면역결핍증(AIDS)이 면역체계 질병의 선두주자 임

 

 

□  항원

 

. 항원이란, 체내에 들어와서 감염에 대항하는 백혈구인 림프구에 부착될 수 있는 외부물질
. 면역원(免疫原)이란,

  항체를 만들거나 항원을 직접적으로 공격하는 림프구를 자극하여 면역반응을 자극하는 항원
. 항원으로 작용할 수 있는 것

   세균, 바이러스, 원생동물, 기생충, 음식물, 독사의 독, 난백(卵白), 혈청성분, 적혈구,
   그 밖에 사람을 포함한 무수한 종(種)의 세포와 조직에 있는 거의 모든 거대분자들이 포함됨
 
. 항원결정소(antigenic determinant)란,

  항원의 표면에 있는, 림프구 표면의 상보적인 구조의 수용체 분자에 결합하는 분자들을 말함
. 항원의 표면분자와 림프구의 수용체 간의 결합은
  . 림프구를 자극하여 증식시키고
  . 항체 생산이나 세포독성 T세포의 활성화
  . 또는 2가지 작용 모두를 포함하는 면역반응을 개시하게 함

 

□  림프구

 

. 면역체계에 매우 중요한 백혈구의 한 유형, 임파구(淋巴球)라고도 함

   . 사람에게서는 림프구가 전체 백혈구 수의 20~25％를 차지
   . 림프구에는 B림프구와 T림프구(또는, B세포와 T세포)라는 2가지 기본유형이 있음
   . 둘 다 골수의 간세포에서 발생하여

     혈액을 통해, 림프구 조직, 즉 비장, 편도, 림프절 등으로 운반됨

. 림프구는 미생물이나 항원 등과 같은 다른 외부 침입체와 결합, 이들을 몸 밖으로 제거하는 일을 도움
   . 각 림프구는 특정한 항원과 결합하는 수용체를 가지고 있음
   . 몸에는 각각 독특한 수용체를 가진 수백만 개의 림프구가 있기 때문에
     실질적으로 어떤 항원에도 반응할 수 있음

 

. T세포는 림프 조직에 이르기 전에 흉선(胸腺)에서 성숙하고 증식하여
   . 보조 T세포와 세포독성 T세포 또는 억제 T세포로 분화됨
   . 특정한 항원에 의해 자극되면,
     보조 T세포는 B세포가 항체를 형성하도록 자극하는 물질이 들어 있는 림포카인을 분비

 

. 림프구 평균수명

  . T림프구는  2~4년 정도로 긴 편 (10년까지 사는 것도 있음)
  . B림프구는 대부분 수명이 짧음 (평균수명이 1주일에서 몇 개월)

 

 

 

■ ‘자기’와 ‘비자기’ 

          "타다 토미오, 면역의 의미론"을 기초한 엄준호 박사 강좌내용

                                                                                    SBS U포터뉴스 중에서

                                                                                    내용 중 일부를 발췌하여 봅니다.

 

□  면역계는 자기의 “비자기화”를 감시하는 것

 

"안"이면서 "바깥"인 것은 면역계를 만들어 내고, 소화관이라는 구조를 만들기 위해 반드시 필요한 내부세계는 인간에게 내장의 부속물에 해당된다. 한쪽에서는 보통 ‘자기’로 처리되던 단백질이 절단되면 숨겨져 있던 정보가 나타나 그것이 ‘비자기’로 인식된다. ‘자기’와 ‘비자기’는 미리 선험적으로 구별되는 것이 아니다.

 

ㅡ T 세포가 ‘비자기’를 인식하는 것은 원래 ‘자기’인식의 부산물이라는 사실이 밝혀졌다.

 

1960년대까지는 면역학이 면역계를 ‘비자기’를 인식해 배제하는 시스템으로 손쉽게 규정했던 데에 대해 오늘날의 면역학은 원래의 ‘자기’를 인식하는 기구가 ‘자기’의 ‘비자기’화를 감시하는 것이다.

 

‘비자기’는 언제나 ‘자기’라는 맥락 위에서 인식된다.  저자는 자기(自己)와 비자기(非自己)라는 철학서에서 나옴직한 주제를 바탕에 깔고 면역에 관해 이야기하고 있다. 자기를 인식하는 데에서부터 시작되는 면역시스템. 그리고 자기를 인식함으로써 자기 이외의 비자기에 대해 무섭도록 철저히 거부하고 배제하며 가끔은 자기를 붕괴하면서까지 비자기를 거부하는 것이다.

 

 

□ 그렇다면 과연 자기(自己)란 무엇인가?

 

인간의 소화기관, 즉 식도, 위, 장. 항문에 이르기까지 이러한 부분에 굉장히 많은 면역세포들이 몰려있으며 외부의 물질과 계속적인 접촉이 일어난다. 이것은 곧 "안"이 아니라 "바깥"이며 '관(管)으로서의 인간'이라는 것이다.

 

 

ㅡ 면역계 구성요소는 기관, 면역 세포, 사이프 파인으로 구분

 

 

면역은 자기와 비자기를 비교해 비자기를 제거하는 실세기관이다. 면역계는 구성요소가 많고, 특히 기관, 면역 세포, 사이프 파인으로 나뉜다. 면역기관에는 골수라는 조직이 있는데 이는 모든 면역세포들의 모세포 존재이며, 흉선이라고 하는 기관은 T세포가 분화 발생하는 장소로서 1차 면역기관이라 한다.

 

ㅡ 비장. 림프절은 2차 면역기관 

 

흉선은 면역계에서 중추적인 역할을 하는 기관이다. 이 흉선에서 T세포라는 면역계의 핵심세포가 만들어 지며 자기 안으로 들어오는 비자기를 철저히 배제해 버리는 역할을 한다. 그런데 기존의 흉선을 제거하고 다른 개체의 흉선을 이식하자 이식된 흉선은 자기의 뇌를 비자기로 인식하고 공격했다. 즉 정신적 자기가 육체적 자기로부터 거부당하는 상황이 발생한 것이다. 즉 면역계에서 자기를 인식하는 것은 뇌가 아닌 흉선인 것이다. 그렇다면 자기(自己)란 뇌인가? 흉선인가?

 

우리 몸에서 외부세계와 반응 하는 것. 외부세계와 접촉하는 폐, 장 부분 등 이물질이 들어오면 면역 장내에서 림프절이 중요하다. 피부가 외부세계와 접촉하는 것이다.

사이프판은 요즘 50개 정도로 알려졌다. 인터루킨 4. 5. 6 번은 항체를 만드는 것들로 알아두면 좋다. 인터페론, 암 치료할 때 쓰이는 사이프판의 일종이다.

 

저자는 면역계를 '자기와 비자기를 구별하는 시스템'이라 했다. 비자기 인식보다는 자기인식이 면역계의 본질적인 면으로서, 자기를 인식하려면 자기 표시가 돼 있어야 한다고 말했다. 자기표시는 natch 1 자기세포가 된다. 4개의 단백질로 되며 그중의 한 단백질 세포의 막으로서. 이것 때문에 장기이식을 하면 거부반응을 일으킨다.

 

ㅡ 주요조직적합항원

 

단백질을 만드는 것들을 MH라 부르고, 사람은 MHC의 유전자로 이뤄진다.

 면역계가 자기세포와 비자기세포를 비교한다.  단백질의 일부가 MH+1에 실리고,  바이러스부터 운영된 표면에 노출되면 면역계에서 이물질의 등장을 알려주는 형식이다.

 

모든 다세포로 이뤄진 생물의 면역계는 모두 자살프로그램을 가지고 있다.

마이크로파지는 일종의 아메바이며, 전문적 항원제시세포 등 일반세포들은 수동적이다. 바이러스 단백질이 우연히 실리는 것이다.

 

능동적으로 찾아 다니면서 소식을 전하면서 마이크로 파지 같은, 이물질 들어오면 비자기 이물질들은 정상세포 이물질 등과 함께 MH 단백질에 실려서 면역계에 알려준다.  이것을 T세포가 인식하고, 전문적인 항원인 MH+2가  똑같이 4개의 단백질로 결합한다.

 

MH는 '자기'를 표시자는 단백질이다. 따라서 '비자기'를 인식하기 위해서는 MH로 들어가서 비자기를 인식하고, 해당 세포들을 MH에 반드시 실어야 한다. 알레르기 같은 경우, 여러 가지 원인이 있지만 유전적인 요인과 환경적인 요인 등이 크다.

 

ㅡ 어떤 사람은 MH 단백질에 이물질을 실을 수 있다. 꽃가루에 대한 이물질 등.

 

비자기는 언제나 자기 인식과 관련돼 있고, 면역계는 원래 이물질을 제거하는 시스템이다. 외부에서 관찰하는 시스템. 외부세계를 감시하는 시스템 등이다. 예를 들어 암세포 같은 경우 세포들이 결제 시스템과 조화를 이뤄야 한다. 

 

 

□  면역계는 정교하고, '자기'와 '비자기' 를 구분한다.

 

면역계가 '자기'와 '비자기'를 구분하는 방법은 두 가지가 있을 수 있는데, 먼저 '자기'를 명확하게 규정하고, '비자기'를 나머지로 구분하는 방법이다. 또한 '비자기'로 먼저 규정하고. 나머지는 '자기'로 인식하는 방법이다.

 

ㅡ 면역 시스템은 외부세계에 대해 반응하는 것

 면역계는 정확히 자기 성분을 구별하고, 자기성분에 관해서는 면역 반응을 일으키지 않는다.

 

 

 

ㅡ 흉선에서 어떤 반응이 일어나기 때문에 '자기' 성분에 의해 관용적이 되는가?

 

'자기'성분과 반응하는 T세포는 죽는다. 일단 흉선 내부에서 일어나는 것. 면역체는 이물세포가 들어오면 많은 분열을 한다. 반응 할 수 있는 T세포는 다른 흉선 세포들이 있는 세포들과 만나게 된다.

 

자기 표시에는 인식을 해야 하는 데, 자기 MH와 반응하기 위해 T세포만 표시해 놓고, 자살 프로그램을 작동 시켜 '자기'와 반응하는 세포들을 선택한다. 이런 세포들은 '자기' 단백질은 단백질 표면에 발현돼 있다. 반응을 해서 '자기' 성분들과 반응하는 세포들은 다 죽는다.  결국 다양한 비자기세포들만 인식할 수 있는 T세포만 살아남는다.

 

 

ㅡ '자기'성분에는 반응하지 않은 T세포

 

자기성분과 반응할 수 있는 T세포들은 제거 된다. 선별이 일어나는 '비자기 '성분과 반응 할 수 있는 T세포를 만든다.

 

루마티즘, 천식 등은 면역계가 '자기' 세포나 '자기'성분과 반응해 생기는 병이다. 자기면역 질환들은 어떤 세포들과도 반응 할 수 있다. 특수한 조직과 온 몸 전체에 대해서 반응 할 수 있는 자기면역 질환이 적혈구를 분열해 갑상선. 근육. 근육이 움직인다.

 

 

좋아하는 철학자 한 분은 "자기의 인식은 소극적인 자기인식에서 적극적인 자기인식으로 진화"된다로 면역계를 말했다. 소극적 자기인식, '비자기'에서 규정해 적극적인 '자기' 인식하는 방법으로 비과학적인 면역을 면역계가 '자기'를 규정하는 방법을 설명한 것이다. 

 

 

ㅡ 과학과 철학 공존, 명확한 이해관계 성립해야 가능

 

과학적인 사실을 있을 때 철학적인 사실을 붙이기도 하는데 그때, 철학적 사실로 인해 과학이 더 풍요로워 질 수 있다. 그러나 과학적인 잣대를 잘 못 인식하게 되는 오류를 범할 수 있으니 주의해야 한다. 잘못된 과학이해가 형이상학적인 철학과 만나 과학이 허망해 지고, 망상이 되기 마련이다. 

 

또한 과학적 사실을 있는데 너무 일반화 시키거나, 과학적 연구가 지나치게 확대되는 것은 본질적인 면에서 벗어나는 현상임을 알아둬야 한다.  과학적인 사실에서 철학적인 사실을 넣으려면 전문가와 같이 충분히 논의를 한 다음에 철학으로 논해야 한다.

 

 

사람의 면역계는 노화가 되면 늙게 되는 것이다.  본질적으로 보면 자기와 비자기를 구별하는 능력이 약해지는 것. 대표적인 현상으로 흉선 기능이 떨어진다고 할 수 있다. 10대에는 흉선의 무게가 35g 정도 되는데 60대는 1/4인 7~8g이 된다. 이것은 흉선이 아예 없어지거나 지방만이 남은 것이다. 따라서 노인들의 면역계는 떨어진다. 그러나 그 숫자적으로는 젊어서 흉선이 있을 때나 없을 때나 비슷하지만, 내용적으로 틀리다는 것 알아둬야 한다. 항체의 레벨도 노인이 되면 높아지는데, 이렇게 되면 면역기능이 떨어지고, 다양한 비자기 인식도 떨어진다. 따라서 나이가 들면 병에 자주 걸리게 되는 것이다.

 

 

 

■ 조물주가 만든 드라마 한 편           (면역반응의 개요)        fm :  고려대 의대 의학과 병리학 '면역병리학 및 면역반응의 개요'                                           강의내용 공개자료 ('99.10.) 중에서 일부 발췌하여                                           글을 축소 재구성하여 봅니다.

 

 

      면역시스템의 임무는 적 (세균, 바이러스, 기생충 등)이 인체에 침입 시 이를 퇴치하여 다른 시스템의 임무수행에 차질이 없도록 보호하는 것이다. ……

면역시스템은 적의 침입에 대비하여 제1단계 방어계획과 제2단계 방어계획을 사전에 수립하고, 이에 필요한 것들(면역반응에 관여하는 각종 세포, 보체, 항체 및 각종 사이토카인 등)을 관리하는데 이에 필요한 예산은 총 인체운영 예산의 1% 미만인 것으로 추정된다. ……

 

신생아 중에는 희귀하게 2단계 방어(특이면역)에 필요한 림프구가 완전히 결핍된 상태(중증 복합성 면역결핍증)로 태어나는 경우가 있다. 이런 신생아는 자연상태(의학적 치료를 받지 않은 상태)에서 ……사망한다. 의학적으로 사망원인은 미생물감염에 의한 폐염 또는 패혈증이다. 이들은 미생물 침입 시 제1단계 방어(자연면역)는 가능하지만 제2단계 방어에 필요한 림프구가 없기 때문이다. ……

 

인체는 항상 일정한 비율의 T세포(출신지 흉선)와 B세포(출신지 골수)를 유지한다. 어떻게 이 모든 것이 가능할까? 물론 이것은 인체의 신비고 면역시스템의 신비다. ......

 

 

□   자연면역

 

적의 침입에 대비하여 면역시스템은 2개 단계의 방어계획을 수립한다. ……

미생물이 침입하여 주위 인체세포를 괴롭히면 즉각(초 단위) 괴롭힘을 받은 세포는 적의 침입 신호(interleukin 1 beta, IL-1b)를 모세혈관 주위에 있는 비만세포에 보낸다. 이 신호에 의해 활성화된 비만세포는 비축한 단백질을 미세혈관에 분비하여 닫힌 혈관을 열린 혈관으로 전환 시키고 혈관의 충혈을 유도한다. 비만세포는 미생물에서 유리된 특정 물질에 의해 직접 활성화되기도 한다.

 

ㅡ 평상시의 미세혈관은 면역학적 관점에서 폐쇄회로(닫힌 혈관)에 해당한다.

 

혈관 내 혈액에는 방어에 필요한 여러 종류의 세포와 단백질이 비활성 상태로 존재하며 혈관을 따라 온 몸을 순환한다. 이들은 평상시에 혈관 밖으로 나갈 수 없다. 오직 열린 혈관을 통과하여 외출한다. 미생물 감염 시 열린 혈관을 통과하는 것은 일차적으로 혈장이다. 혈장이 혈관 밖으로 홍수처럼 밀려나가 그 부위에 부종이 발생한다. 모기에 물린 피부에 즉시 반경 5mm 정도의 부종이 생기는 기전도 이에 의한 것이다. 뒤따라 백혈구(중성구와 단핵구)가 통과한다. 혈액에는 5종류의 백혈구(중성구, 호산구, 호염구, 단핵구 및 림프구)가 있는데 이때 혈관은 중성구와 단핵구의 외출만 허락하고 호산구, 호염구 및 림프구에게는 외출증을 발부하지 않기 때문이다.

 

ㅡ 미생물이 침입한 병소에 집결된 혈장에는 보체라는 한 무리의 단백질이 비활성 상태로 존재한다.

 

이들은 미생물의 세포막에 분포된 단백질이나 당과 결합한 후 연쇄적으로 활성화되고 서로 결합하여 막(미생물의 세포막)공격복합체 라 부르는 튜브 모양의 못을 미생물의 세포막에 박는다. 이 과정에 의해 한 마리의 미생물에 1천 개 이상의 막공격복합체가 고슴도치 가시처럼 세포막에 박혀 미생물은 용해된다.

 

한편 병소에 집결한 활성중성구 (외출한 중성구)와 대식세포 (외출한 단핵구를 대식세포라 부른다)는 식욕이 왕성하여 그들의 손에 잡히는 미생물은 살아 남지 못한다……

 

다시 말하면, 보체와 중성구 및 단핵구는 자연상태로 혈액 내에 존재하고 미생물이 침입 시 그 지역의 혈관이 자연적으로 열리고 현장에 출동한 보체와 중성구와 대식세포가 자연적으로 활성화되어 침입한 미생물을 자연적으로 제거한다고 보기 때문에 이 모든 과정을 자연면역 이라 부른 것이다. ……

 

. 보체는 주로 간에서 생산되고 중성구와 단핵구는 골수에서 생산된다.

 

평상시에 보체의 혈 중농도와 백혈구의 수는 일정한 수준을 유지한다. 그러나 미생물 감염 시 보체와 백혈구는 병소에서 소모되므로 수요공급의 시장경제 (또는 중앙통제경제) 원칙에 따라 이들의 생산과 출하가 증가한다. 특히 혈액 내 중성구의 수적 증가는 현저하다. 정상 혈액 1.0 입방 mm 내 백혈구(5종)의 총 수는 5000 내지 10000개인데 반하여 미생물 감염 시에는 중성구의 절대적인 수적 증가에 의해 그 수가 10000이상으로 증가한다.

 

환자를 진찰한 의사가 환자의 혈액을 검사하는 첫째 이유는

바로 혈중 중성구의 수적 증가여부를 확인하여 미생물의 감염여부를 가리려는 것이다. ……

 

미생물 감염이 심각(중증)할 때 혈중 백혈구 총수는 2-3만 또는 10만에 이르기도 하는데 혈액검사를 해보면 완전히 성숙하지 않은 (미숙)중성구들이 다수 섞여 있다. 다급한 면역시스템의 허둥대는 모습이다.

 

 

ㅡ 비만세포

 

수년 전까지만 해도 비만세포는 기관지천식과 알레르기를 일으키는 문제의 세포로 지목되지만, ……

비만세포는 세균감염 시 병소의 닫힌 혈관을 열린 혈관으로 전환시켜 혈액 내 보체와 백혈구가 병소에 집결할 수 있도록 하는 중요한 역할을 한다. ……

 

ㅡ 적과 아군을 구별하는 자연면역

 

자연면역에 관여하는 보체와 중성구는 어떻게 적(미생물)과 아군(인체를 구성하는 모든 세포와 단백질)을 구별하고 침입한 적을 공격할까?

 침입한 미생물에 대항하여 방어하는 입장의 보체와 중성구도 위의 실례와 비슷한 차이점을 근거로 적과 아군을 구별한다.

 

인체 면역계는 침입한 미생물의 세포막에 분포된 단백질과 탄수화물의 낯선 아미노산 배열, 낯선 기하학적 문양, 미생물에서 분비된 낯선 단백질이나 탄수화물등을 근거로 적을 구별한다.

 

Gram 음성 세균(세균은 크게 Gram음성 세균과 Gram양성 세균으로 구분한다)의 표면에는 리포다당류(LPS)가 덮여 있다. 보체계를 구성하는 단백질 중 3번 보체(C3)는 세균의 리포다당류와 친화력이 강하여 결합 후 보체계의 연쇄활성반응을 일으켜 Gram음성세균에 막공격복합체를 조립한다. 인체 세포막에는 리포다당류가 없다. 또한 미생물 막에는 mannose(당의 일종)가 기하학적(3각형의 꼭지 점)으로 배열되어 있다. 인체의 혈장에는 보체계 외에 mannose와 결합하는 단백질(Mannose Binding Protein, MBP)이 있다. 3개의 MBP 분자는 1다발을 만들고 미생물의 mannose 3각형 배열과 일치하게 가지를 치고 있다. 미생물의 mannose와 결합한 MBP는 보체계를 활성화하여 막공격복합체의 조립을 유도한다. 인체세포의 막에도 mannose가 있지만 이들은 당 사슬의 중간에 위치하므로 MBP와 결합할 수 없다. MBP는 미생물 막의 mannose 외에 fucose, glucose 또는 glcNAc하고도 결합한다. 비활성 MBP 다발은 MASP(MBP Associated Protease) 및 aM(alpha macroglobulin)과 결합한 상태로 존재한다. MBP가 미생물의 당과 결합하면 aM이 유리되어 MASP가 활성화된 후 직접 C4를 C4b로 활성화한다. 미생물의 당과 결합한 MBP는 C1r과 C1s를 활성화한 후 활성 C1s에 의해 C4가 활성화하기도 한다

 

미생물의 항원과 결합한 항체(IgM 또는 IgG1)는 C1qrs를 활성화한 후 보체계 주경로 활성을 유도한다.

 

보체와 더불어 현장에 출동한 중성구와 대식세포의 막에는 세균에 부착된 표지(C3b, C4b, MBP) 또는 세균의 mannose와 친화력이 강한 수용기가 있다. 현장에 출동한 중성구와 대식세포는 보체계가 사전에 표시한 목표물을 수용기로 단단히 잡은 후 식작용을 한다. 미생물을 조리하여 백혈구의 식욕을 돋는 것과 같다고 보아 이들 표지를 조리소(양념)라 부른다.

 

보체 결핍증과 MBP결핍증, MBP수용기 결핍증 등 자연면역에 관여하는 요소가 선천적으로 결핍된 사람은 …… 자주 감염되고, 감염되면 항상 탈이 난다.

 

 

□   자연면역의 특이면역 유도

 

미생물 감염 시 미생물 항원과 결합한 활성 C3b는 C5를 활성화 후 분해된다.

 

분해산물 즉 항원과 결합한 C3d(C3dg 및 iC3b 포함)는 인근 림프관을 따라 지역 림프조직으로 유입된 후 B세포와 결합한다. 이때 항원은 B세포의 항원수용기와 결합하고 C3d는 B세포의 CR2(2번 보체수용기, CD21)와 결합한다. 이와 같이 2개의 신호가 동시에 B세포에 전달되면 B세포는 이 항원에 대한 항체를 생산한다. 항원이 C3d와 결합한 사실은 항원이 보체의 활성을 유도한 미생물에서 기인한 것임을 입증하는 증거가 되기 때문이다.

 

즉 자연면역의 부산물에 의하여 특이면역이 유도된다.

특이면역에 의한 항체는 IgM과 IgG1 2종류가 있다. 2개의 신호에 의해 B세포는 세포분열을 한 후 형질세포로 분화하고 IgM 항체를 분비하는데 이에 소요되는 시간은 2, 3일이 소요된다. 한편 B세포는 Th1(1형 보조T세포)의 도움을 받아 IgM보다 특이성이 강한 IgG1을 생산하는데 이에 소요되는 시간은 약 1주일이다.

 

자연면역에 의해 유도된 특이면역에서 생산된 항체는 미생물의 항원과 결합 후 다시 자연면역의 과정(보체활성화와 식세포에 의한 미생물의 제거)을 밟게 된다

 

 

□   특이면역

 

특이면역은 미생물 감염 시 자연면역에 뒤따라 진행하는 면역반응으로

수지상세포와 대식세포 및 림프구에 의해 운영된다.

 

자연면역에 관한 설명을 보면 자연면역으로 모든 미생물이 제거될 것 같은데 왜 특이면역이라는 제2의 면역반응이 필요할까? 거기에는 사연이 있다. 비교면역학적 측면에서 살펴보면 하등동물은 단순한 체액면역의 일부만 운영하는데 비하여 보다 고등동물로 진화할수록 면역시스템은 점점 복잡해진다. 포유류에 이르면 극도로 복잡한 체액면역과 특이면역을 운영한다.

 

이는 동물의 진화에 앞선 면역시스템의 진화를 의미한다.

 

즉 보다 고등동물로 진화하려면 보다 새로운 기능을 지닌 단백질을 세포막에 표현해야 하고 이 새로운 단백질은 미생물의 공격목표가 되어 이전의 면역시스템으로는 감당할 수 없기 때문이다……

 

ㅡ 특이면역의 증거 제일주의

 

특이면역현상을 설명하는 여러 개념이 있다.

 

그 중 나와 남의 구별(Self nonself discrimination)이라는 개념이 있다. 면역시스템의 근본은 나 아닌 남(침입한 미생물, 제3자의 장기 이식 등)을 구별하고 낯선 남을 거부할 목적으로 진화하여 왔다는 것이다.

 

그렇다. 면역시스템은 낯선 것들에 대해 무조건 특이면역을 동원하지 않는다.

 특이면역은 손상에 따른 증거제일주의를 채택하고 있는 것이다. 왜 특이면역은 나와 남의 구별을 버리고 위기설을 택하였을까. 거기에는 2가지 중요한 이유가 있다.

 

. 면역학적 관용

 

우리는 생존을 위해 영양분을 섭취한다.

우리가 섭취하는 영양소는 모두 동물성 및 식물성 단백질, 탄수화물, 지질이다. 이들은 모두 미생물의 것과 다름없는 낯선 것들이다. 아미노산 배열이 다르고 탄수화물의 문양이 다르다.

 

그러나 이들 영양소는 인체세포에 손상을 주지 않고 보체계를 활성화하지 않는다. 증거 제일주의에 따라 면역시스템은 이들 우리에게 손상을 주지 않는 낯선 영양소를 아군 또는 우군으로 분류하고 공격하지 않는다. 이와 같은 현상을 면역학적 관용이라 부른다. 면역시스템이 이들에 대해 관용을 베푼다고 보기 때문이다.

 

. 자가면역질환 대비

 

바이러스에 감염 시 특이면역이 동원되면 비무장상태의 림프구 중 소수 엄선된 림프구는 무장되고, 무장된 림프구는 그 수가 약 4000 배로 증가한다. 이들은 혈액의 흐름을 따라 전신을 순회하다가 병소의 혈관을 통과 후 병소에 집결하게 된다. 이는 전시에 전국에 운행하는 민간 열차와 고속버스와 항공기의 승객 중 약 10%가 완전 무장한 흥분한 군인인 것과 다름 없다. 어떤 예상 못한 불상사가 발생할지 모른다. 드물지만 사고가 발생한다. 이 사고를 의학적으로 자가면역질환이라고 부른다. 미생물감염 시 특이면역의 비상은 위의 예와 견줄 수 있어 적의 침입에 의한 아군 손상의 물적증거를 요구한다.

 

ㅡ 특이면역의 지연작전

 

자연면역이 미생물 감염 시 즉시 그 효과를 보이는데 반하여 특이면역의 효과는 3일 내지 1주일 후에 발현된다. 특이면역의 효과발휘가 이처럼 지연되는 3가지 이유는,

 

. 미생물 감염에 관한 정보수집과 전달에 시간을 요하기 때문이다.

 

전신에 배치된 수지상세포는 주위에 미생물이 침입 시 현장의 피해상황과 자연면역에 의한 방어실상과 침입한 미생물의 종류와 생활습성(인체세포 내에서 번식하는지 아니면 외에서 번식하는지) 및 미생물의 세포막에서 유리된 단백질(제일 중요한 증거) 등 모든 필요한 정보를 수집한 후 지역 림프조직으로 이동한다. 수지상세포가 림프조직까지 여행하는데 소요되는 시간은 약 24시간이다.

 

. T 세포 선택과 증식 및 활성화에 4일이 소요된다.

 

림프조직에 도착한 수지상세포는 현장의 상황에 가장 효과적으로 대처할 수 있는 형태의 특이면역을 선택하여 즉시 가동한다. 이때 수지상세포가 선택할 수 있는 특이면역의 종류는 체액면역과 세포면역이다. 어느 방법을 택하건 수지상세포는 림프조직에서 선택한 소수(십여 개)의 T세포를 약4000 배 (1개의 림프구가 1일 4회 4일간 세포분열하면 약 4000개가 된다)로 증식시키고 활성화시킨다. 즉 T세포선택과 증식과 활성화에 4일이 소요된다.

 

. 자가면역질환의 유발 우려에 대비

 

특이면역으로 활성화한 림프구는 무장된 세포와 다름이 없어서 자가면역질환을 유발할 수 있기 때문에, 면역시스템은 가능하면 특이면역을 가동하지 않으려는 의도가 있는 것으로 생각된다. ……

 

 

□   조직항원

 

면역시스템은 특이면역을 원활히 운영할 목적으로 다양한 장비를 갖추고 있는데 그 중 제일 중요한 장비가 조직항원(단백질)이다. …… 피부조직 이식에 관한 실험결과 이식하려는 조직은, 수혈 시 적혈구 항원(혈액형)이 일치해야 하듯이, 조직항원(의학용어로는 주조직적합성복합체, Major Histocompatibility Complex, MHC)이 환자의 것과 완전히 일치해야 거부반응이 발생하지 않음을 알게 되었다.

 

ㅡ 조직항원의 기능과 종류

 

특이면역은 미생물의 침입 사실을 림프구에게 알려주는 정보제시 시스템과 이 정보에 의해 활성화된 림프구가 침입한 미생물을 공격하는 효과 시스템으로 구분된다.

 

미생물에 감염된 세포는 미생물의 항원을 토막 내어 그 중 한 토막(토막항원)을 조직항원에 첨부한 후 세포막에 전시(정보제시)한다. 조직항원에는 단백질 토막이 결합하는 함몰된 부위가 있어서 이 함몰부위를 구성하는 조직항원의 아미노산과 단백질 토막을 구성하는 아미노산간의 상호 친화력에 의해 결합한다. 따라서 한 종류의 미생물 항원이 단백분해효소에 의해 천~만 여 개로 토막 나지만 실제로 한 종류의 조직항원과 결합하는 토막항원은 그 조직항원과 가장 강한 친화력을 지닌 것이다.

 

만일 미생물 침입 시 그 미생물의 항원 토막 중 조직항원과 결합되는 것이 없으면 침입사실을 외부에 알릴 길이 없다. 이와 같은 상황에 대비하여 면역시스템은 100여 종(대립형질)의 조직항원을 개발하고 각 개인은 이 중 12종의 조직항원을 소유하도록 프로그램을 입력하였다. 그리고 각자가 갖고 있는 12종의 조직항원을 2다발로 나누어 그 중 1다발(6종의 조직항원)을 자식을 만들 때 상속하도록 입력하였다. 이와 같은 조직항원 상속법에 의해 모든 사람은 부와 모로부터 각각1벌식 도합 2벌(12종)의 조직항원을 소유하게 된다. 12종의 조직항원은 인류에 침입하는 거의 모든 종류의 미생물의 토막항원을 결합하기에 충분하다고 면역시스템은 판단한 것이다.

 

 

한때(1970년대) 조직항원 검사는 법의학적으로 친자감별에 이용되기도 하였다. 내가 상속한 조직항원을 버리고 옆집 총각의 조직항원을 갖고 있다면 그 아이는 옆집으로 보내야 한다……

 

ㅡ 조직항원의 다양성

 

조직항원에 별도의 관심을 보인 학자들이 또 있다. 이들을 인류유전학자라고 부른다. 조직형이 다발로 대를 이어 상속되는 점에 착안한 이들은 각 민족을 대상으로 집단조직형검사를 시행하고 그 자료를 분석한다. 수천, 수만 년 전에 민족의 대이동이 있었고 그 과정에 민족들은 제각기 다른 민족과 섞여(혼혈) 오늘에 이른 것이다. 따라서 각 민족의 조직형을 조사 분석하면 이들이 어디에서 왔고 어느 민족과 섞였는지를 파악할 수 있다. 조직형 검사와 유전자 지문검사를 통해 인류 태초의 고향은 아프리카임을 이들은 밝히었다. 그래서 태초에 아프리카에 거주한 인류의 조상을 아프리카의 아담과 이브라 부른다.

 

Yale대학 역학 및 예방의학교실의 Black은 그 동안 여러 기관의 보고자료를 분석하였다. 인류의 고향인 아프리카 사하라 사막 이남에 현재 거주하는 토착민 1342명을 대상으로 조직형 검사를 시행한 결과 이들이 지니고 있는 조직항원 중 A와 B 대립형질의 가지 수는 총40종(A 12종, B 28종)이었다. 구라파인(1069명)은 37종, 동아시아인(4061명)은 34종인데 비하여 남아메리카 원주민(1944명)은 10종, 북아메리카 원주민(1163명)은 17종이었다. 북미와 남미 원주민의 조직형의 대립형질의 가지 수가 이렇게 소수인 점으로 미루어 수 만년 전(Bering해 가 형성되기 전) 미 대륙으로 이주한 아시아 인은 젊은 남녀 10여 쌍 미만이었음을 의미한다. 이들의 자손의 일부가 파나마를 지나 남미 대륙까지 이주하였음을 알 수 있다. 남북 아메리카 대륙에 거주하는 이들의 자손을 Amerindian이라 부른다.

 

160톤의 범선 Mayflower호가 영국의 Plymouth를 출항하여 66일의 항해 끝에 1620년 11월 21일 최초의 이주민 102명을 Cape Cod에 하선 시킨 시점의 남북 아메리카 대륙의 원주민 수는 5600만 명으로 추정되나 그 후 이들의 수는 10%로 감소한다. 그 이유를 Black은 명쾌하게 설명한다. Mayflower호의 승객 명단에는 백인들만 있지만 쥐와 각종 미생물도 무임 승선하였다. 이들은 다같이 손에 손을 잡고 하선하였다. 번식력이 왕성한 쥐는 백인들 보다 빠른 속도로 서부로 진출한다. 불행하게도 원주민집단이 갖고 있는 10 내지 17종의 조직항원(HLA-A와 B)은 신대륙에 상륙 후 서부로 진출하는 구대륙의 쥐가 퍼뜨린 미생물(특히 바이러스)을 방어하기에 충분치 못하였다. "그들의 인구가 급격히 감소한 것은 그들이 갖고 있는 조직항원의 종류가 몇 개 안되었기 때문(Black F.L., Why did they die?, Science 258:1739, 1992)이지 우리 조상이 그들을 집단 학살한 탓은 아니다. 우리의 조상은 늑대와 춤을 추었을 뿐이다."……

 

 

ㅡ 제1형 조직항원과 바이러스 감염

 

조직항원은 세포막에 표현되며 기능에 따라 1형과 2형으로 분류한다.

 

1형 조직항원은 모든 세포(적혈구는 제외)의 세포막에 표현된다. 면역시스템은 모든 세포에게 자신이 생산하는 단백질 샘플을 토막 내어 1형 조직항원에 결합 후 세포막에 전시하도록 프로그램을 입력하였다.

 

따라서 감염되지 않은 세포는 정상 인체단백질의 토막항원만 세포막에 전시하는데 반하여 감염된 세포는 2종류(인체와 바이러스)의 토막항원을 세포막에 전시하고 현장에 출동한 세포독성T세포에게 자신이 바이러스에 감염되었음을 고백한다. 세포독성 T세포는 감염사실을 고백하는 세포만 골라 사살한다.

 

그러나 몇몇 바이러스는 세포에 침입 후 침입사실을 은폐하기 위해 1형 조직항원의 세포막 표현을 방해한다. 면역시스템은 이와 같은 상황에 대비하여 자연살세포를 확보하고 있다. 자연살세포의 임무 중 하나는 세포막에 1형 조직항원을 전시하지 않은 세포를 골라 제거하는 일이다.

 

ㅡ 2형 조직항원과 항원제시세포

 

B세포(B림프구), 대식세포 및 수지상세포를 항원제시세포라 부른다.

 

이들은 외부로부터 수집한 미생물의 항원을 토막 내어 세포막에 제시하는 세포이기 때문이다. 이들 세포는 미생물 항원의 토막항원을 조직항원에 결합한 후 세포막에 제시하는데 이때 이들이 사용하는 조직항원은 2형 조직항원이다. 1형 조직항원에 결합되는 토막항원이 세포 내에서 생산된 단백질에서 유래된 것이기 때문에 내인성 토막항원이라고 부르는데 반하여 2형 조직항원에 결합하는 토막항원은 그 출처가 세포 밖에서 유래된 단백질이기 때문에 외인성 토막항원이라고 부른다.

 

이들 항원제시세포는 내인성 토막항원은 1형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시하고 외인성 토막항원은 2형 조직항원에 결합 후 세포막에 전시한다. 항원제시세포가 항원을 제시하는 과정은 근본적으로 같으나 이들이 항원을 제시하는 목적은 서로 다르다.

 

ㅡ 구조요청을 하는 항원제시 대식세포

 

일부 미생물은 대식세포에 잠입한 후 그 안에서 증식한다. 원래 대식세포는 침입한 세균을 탐식(식작용)할 수 있고 탐식한 세균을 용해할 수 있는 막강한 힘을 갖고 있다. 그러나 이들 미생물은 오히려 대식세포가 자신을 탐식하도록 유도하여 세포 내로 잠입한 후 대식세포의 용해작용을 방해한다. 이와 같은 상황에 대식세포는 세균이 침입 전에 생산한 단백질 즉 외인성 토막항원은 2형 조직항원에 결합하고, 침입 후에 생산한 단백질 즉 내인성 토막항원은 1형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시하고 활성 T세포가 오기를 기다린다. 즉 감염된 대식세포가 항원을 제시하는 목적은 활성화된 T세포의 도움을 받기 위해서다.

……

 

ㅡ 면역시스템의 결제를 요청하는 항원제시 B세포

 

인체에 침입하는 미생물은 그 종류가 많은데 이들의 대부분은 침입 후 인체세포 밖에서 증식하며 이들을 세포 외 미생물이라 부른다. 이들 미생물의 세포막에서 유리된 항원은 림프액의 흐름을 따라 지역 림프조직에 도착한다. 림프조직에는 고유한 항원수용기를 세포막에 표현하는 1000 만 종 이상의 B세포가 진을 치고 있어서 림프조직에 도착한 항원은 이들 B세포 중 친화력(항원과 B세포 항원수용기간의 결합력)이 강한 B세포에 수용될 수 밖에 없다. 항원을 접수한 소수의 B세포들(10개 내외)은 4000 배로 증식한 후 초당 30만 분자의 항체를 생산 분비하는 형질세포로 탈바꿈한다. 분비된 항체는 근본적으로 항원을 수용한 B세포의 항원수용기와 동일하다. 따라서 혈액의 흐름을 타고 현장에 출동한 항체는 미생물의 세포막에 표현된 동일 항원과 강하게 결합한다. 미생물의 항원에 결합된 항체는 보체계의 활성을 유도하여 미생물을 용해하거나 대식세포에 의한 식작용을 유도한다.

 

그러나 항원을 수용한 B세포는 독자적으로 항체를 생산 분비할 수 없다. 항원을 수용한 B세포는 외인성 토막항원을 2형 조직항원에 결합하고 세포막에 제시한 후 면역시스템의 결재를 받아야 한다. 결재를 받지 못한 B세포는 IgG1항체를 생산할 수 없다. B세포가 항원을 제시하는 이유는 면역시스템으로부터 항체생산의 허락을 받기 위해서다. 면역시스템은 B세포가 제시하는 증거와 현장에서 수지상세포가 갖고 온 정보가 일치할 때 B세포의 요청을 허락한다.

 

ㅡ 왜 면역시스템은 B세포 단독으로 제시하는 정보를 신뢰하지 않을까

 

그 이유는 간단하다. B세포는 적과 아군의 단백질을 구별할 수 없기 때문이다.

 

정상 시 계속 림프조직으로 흘러 들어오는 림프액의 단백질은 모두 인체 단백질이고 1000 만 종 이상의 B세포 중에는 이들 단백질과 친화력이 강한 B세포가 존재하기 때문이다. 따라서 미생물 감염이 없는 평상시에도 B세포는 토막항원 (인체 단백질의)을 면역시스템에 제시하고 결재를 요청한다. 만일 이와 같은 상황에서 면역시스템이 B세포를 믿고 항체생산을 허락한다면 생산된 항체는 해당 인체단백질과 결합하여 단백질 고유의 생화학적 기능을 차단할 것이다. 만일 그 단백질이 성장 호르몬이면 성장이 정지하고 인슈린이면 당뇨병이 발생한다. ……

 

ㅡ 정보를 수집 후 T세포를 활성화시키는 항원제시 수지상세포

 

특이면역에 관여하는 모든 세포가 각자 중요 임무를 지니고 있지만 그 중 제일 중요한 세포가 수지상세포이다. 전신 특히 적의 침입이 용이한 취약지구에 다수 전진 배치된 수지상세포는 미생물의 침입과 이에 따른 세포손상의 신호가 감지되면 미생물에서 유리된 보체 C3d가 결합된 항원을 수집 후 림프관 내 림프액의 흐름을 따라 지역 림프조직으로 이동한다. 이동 중 수지상세포는 자신이 수집 절단한 외인성 토막항원을 2형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시한다. 미생물이 직접 수지상세포에 침입 시 외인성 토막항원은 2형 조직항원에 그리고 내인성 토막항원은 1형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시한다.

 

이와 같이 정보를 수집하고 그 증거를 세포막에 제시한 수지상세포가 림프조직으로 가는 이유는 수지상세포는 감염현장의 상황에 최적(4종의 특이면역 중 택1 또는 택2)으로 대처할 수 있는 소수의 T세포를 엄선한 후 이들을 4000 배로 증식 활성화 시키기 위해서다.

 

즉 수지상세포가 항원을 제시하는 목적은 특이면역의 유형을 결정하고 비활성 T세포를 활성화하기 위한 것이다.

 

면역시스템은 적의 침입 시,

. 자연면역에 의한 방어의 효과, 현장에 분포된 혈관의 상태(열린 혈관인가, 닫힌 혈관인가),

. 침입한 미생물의 독성의 정도, 미생물의 생활습성(세포 외 미생물인가, 세포 내 미생물인가),

. 미생물의 종류(세균인가, 바이러스인가, 장내기생충인가) 등

 

모든 실상을 직접 보고, 측정하고, 수집하고 평가한 수지상세포에게 작전계획을 수립하도록 위임한 듯하다. ……

 

 

ㅡ 수지상세포의 중추적 역할

 

한때 모든 종류의 항원제시세포는 비활성 T세포를 직접 활성화할 수 있다고 믿었다. 따라서 비활성 T세포는 혈액의 흐름을 타고 전신을 순시한다고 믿었고 이와 같은 현상을 Burnet는 T세포의 면역학적 순시(Immunologic Surveillance)라고 이름 하였다. ……

 

최근 수지상세포도 경우에 따라 맡은 임무를 수행하지 못하는 경우가 있음이 밝혀 졌다.

 

홍역 바이러스는 인체에 감염 즉시 수지상세포와 T세포에 침입하여 이들 세포의 기능을 차단하고 수명을 단축한다는 것이다. 선제공격에 의한 상대방의 정보, 작전, 병력의 마비(특이면역의 마비)를 초래한다는 것이다. 홍역은 이제 예방이 가능한 전염성 질환이지만 아직도 제3세계의 어린이는 년 간 150만 명이 사망한다.

 

ㅡ 암세포

 

암세포는 세포분열을 조절(억제)하는 단백질의 돌연변이에 의해 발생한다.

 

따라서 이들 암세포는 돌연변이된 단백질을 세포 내에서 합성하고 그 중 일부는 1형 조직항원에 결합하여 세포막에 전시한다. 그러나 암세포는 비활성 T세포를 직접 활성화할 수 없다. 비활성 T세포는 오직 수지상세포에 의해서 활성화되기 때문이다. 암은 대부분의 경우 소수의 세포가 암세포로 변형된 후 무절제하게 증식하지만 이들의 일부는 세포소멸의 기전에 의해 소멸되고 그 잔해는 인근 대식세포에 의해 즉시 청소된다. 이와 같은 상황에서 암세포의 세포소멸은 면역시스템을 자극하지 않는 것으로 판단된다. 따라서 암세포 주위에 배치된 수지상세포는 암세포의 세포소멸에 대해 관심을 기울이지 않게 된다.

 

정보와 작전참모에 해당하는 수지상세포가 암세포의 세포소멸에 무관심한 상황에서 암세포에 대한 특이면역을 기대하는 것은 무리다. 암세포 집단의 크기가 1mm이상 커지면 이들 암세포는 그나마 1형 조직항원을 표현하지 않는다. 정상세포가 1형 조직항원을 표현하지 않는 경우 자연살세포가 이들을 사살하는데 비해 암세포가 1형 조직항원을 표현하지 않을 시 자연살세포는 왜 암세포를 공격하지 않는지 그 이유를 아직 모른다.

 

만일 독자가 그 기전을 밝히고 자연살세포로 하여금 암세포를 공격하도록 재교육시킬 수 있다면 암은 정복되고 노벨의학상과 평화상은 당연히 독자(!)의 몫(!)이 된다.

 

근본적인 의문은 "특이면역의 임무에 암세포에 대한 방어가 포함되는가"이다.

 

이에 대한 간접적인 해답은 면역결핍증 환자에서 얻을 수 있다. 만일 암세포에 대한 방어가 특이면역의 임무에 포함된다면 면역결핍 환자군은 대조군에 비하여 암의 발생빈도가 증가할 것이고 임무에 포함되지 않는다면 암 발생빈도가 증가하지 않을 것이다. 조사결과 면역결핍 환자군의 암 발생빈도는 대조군에 비하여 증가하지 않았다. 오직 일부 한정된 암이 증가하는데 그것은 대부분 바이러스 감염에 의해 발생한 암이었다. 면역결핍 환자군은 암을 유발하는 바이러스에 감염 시 면역결핍으로 인해 바이러스를 공격할 수 없기 때문인 것이다.

 

이로 미루어 특이면역의 임무는 미생물과 기생충 감염에 한정된 것으로 추측된다

 

 

 

□   B세포 항원수용기

 

ㅡ B세포 항원수용기와 항체

 

B세포는 항원제시세포이면서 항체를 생산하는 형질세포의 모세포이다.

 

림프관을 통해 흘러온 림프액의 다양한 단백질은 제각기 고유한 B세포의 항원수용기와 결합되고 토막항원으로 된 후 2형 조직항원에 부착되어 세포막에 제시된다. 활성T세포의 항체생산 허락을 받기 위해서다. 허락과 함께 활성T세포가 분비한 사이토카인에 의해 B세포는 본격적으로 세포분열과 형질세포로 분화한 후 항체를 생산 분비하는데 이때 분비되는 항체는 근본적으로 B세포가 표현한 항원수용기와 동일하다. 즉 항체가 항원과 결합하는 부분의 아미노산 배열은 항원수용기가 항원과 결합한 부분의 아미노산 배열과 근본적으로 동일하다.

 

여기서 근본적이라는 표현은 이 부분의 아미노산 하나나 둘이 다른 아미노산으로 치환될 수 있음을 의미한다. 그 이유는 B세포가 세포분열 시 항원과 결합하는 부위의 유전자에 돌연변이가 발생하기 때문이다. 항원결합부의 돌연변이로 인하여 항원과의 친화력은 변이 이전에 비하여 약해지거나, 차이가 없거나, 강해진다. 면역시스템은 돌연변이를 통하여 보다 친화력이 강해진 항원수용기를 표현하는 B세포를 선택하여 형질세포로 분화하도록 유도함으로써 항체의 항원과의 친화력을 한층 높인다. 이와 같은 현상을 B세포의 체성변이(somatic mutation)라고 부른다.

 

형질세포에서 생산되는 항체는 크게 IgM, IgG, IgA. IgE 등 4종류가 있다. 한 개의 B세포clone에서 생산되는 이들 4종의 항체 중 3종 즉 IgG, IgA 및 IgE(IgM은 T세포의 도움 없이 생산된다)는 활성 T세포에서 분비된 사이토카인의 종류에 따라 결정된다. 이들 4종 항체의 항원결합부는 동일하나 몸체가 다르고 그 특성도 서로 다르다. 세균이나 바이러스 감염 시 활성 T세포(Th1세포, 활성 T세포의 종류 참조)는 B세포에 감마 인터페론을 분비하여 IgG1을 생산하게 하고 장내기생충 감염 시 활성 T세포(Th2세포)는 4번 인터류킨(IL-4)을 분비하여 IgE를, 점막을 통해 미생물이 침입 시 활성 T세포(Th3세포로 추정)는 베타 종양괴사인자(TGFb)를 분비하여 IgA를 생산하게 한다.

 

ㅡ 어떻게 1000만 종류 이상의 항원수용기를 만들 수 있을까

 

……

항원수용기의 항원과 결합하는 부분은 5개의 단백질 루프(loop)의 끝 부분이다. 각 루프를 VH. DH, JH, VL 및 JL이라 부른다. 배아세포의 유전자에는 VH에서 JL까지 5개의 영역이 있고 각 영역에는 다수의 서로 다른 유전자 토막(VH 51개. DH 27개, JH 6개, VL 69 개 및 JL 9개)이 있다. 배아세포에서 B세포로 분화 시 B세포는 무작위로 VH에서 JL까지 각각 1개의 유전자를 배급 받아 이들을 재배열한다. 이 과정을 유전자재조합(gene recombination)이라고 부른다. 위의 방법으로 몇 종류의 항원수용기를 만들 수 있을까. 계산해 보자. 51 x 27 x 6 x 69 x 9 = 5,130,702. 1000만 종류의 반이다.

 

다양성 기전은 여기에서 끝나지 않는다. 유전자재조합 시 결합부에 염기를 무작위로 십여 개 추가한다. 염기 십여 개의 추가는 아미노산 3, 4개의 추가(아미노산은 3개의 염기서열에 의해 결정된다)를 의미한다. 유전자재조합 시 염기의 무작위 추가는 500만 종류의 항원수용기를 100배-200배 증폭 시킨다. 유전자재조합 시 염기의 추가에 의한 항원수용기의 다양성의 증폭을 유전자재편집(re-edition)이라고 부른다. 위에 설명한 200개 미만의 유전자 토막을 이용한 유전자재조합과 유전자재편집이 항체 다양성의 기전이다.

 

…… 자동차 신형차 모델 경우의 수……, 전 후 범퍼 모델, 전조등 모델, 후미등 모델, 펜더 모델, 본네트와 트렁크 덮게 모델, 도어 모델, 그리고 그릴 모델 등 7종의 모델 각각 10종류이다. 모두 합하여 70종의 모델이지만 그 조합은 10의 7승 즉 1000만 이다……

 

……

그렇다면 인간과 미생물 중 누가 먼저 유전자재조합을 개발 하였을까? 유전자재조합을 하려면 RAG(재조합효소 활성유전자, Recombinase Activating Gene, RAG1과 RAG2가 있다)라 부르는 유전자가 필요한데 4억 5천만년 전 고등척추동물이 진화(또는 조물주가 창조) 시 미생물에서 이 유전자를 슬쩍 실례하였다는 이야기도 있다……

 

 

□   T세포

 

ㅡ T세포의 선발과 항원수용기

 

T림프구(T세포)는 흉선에서 비무장상태(비활성상태)로 생산되어

말초혈액을 통해 비장과 전신의 림프조직에 배치된다 (B세포는 골수에서 생산된다).

 

…… 새로 생산된 T세포는 10억 종 이상의 항원수용기 중 1종의 항원수용기만을 세포막에 표현하도록 사전에 프로그램이 입력되어 있다. 따라서 흉선에서 생산된 T세포를 항원수용기를 기준으로 분류한다면 그 종류는 10억 종 이상이 된다.

 

그러나 이들 중 95-99%는 흉선에서 실시하는 검사에 불합격 판정을 받고 소멸된다.

 

검사와 판정기준은

. 흉선에 있는 세포들(흉선상피세포와 수지상세포)이 제시하는 조직항원에 결합한 인체단백질 토막항원과 T세포 항원수용기 간의 친화력(결합력)을 검사한 후 . 전혀 친화력이 없거나 친화력이 강한 T세포는 모두 불합격 판정하고

약한 친화력을 보이는 T세포들만 비장과 림프조직에 배치한다.

. 10억 종의 신생 T세포 중 1000만 종의 T세포를 선발하는 이 과정을 흉선의 T세포 선발이라 부른다. 이론적으로 1000만종의 T세포는 1000만종의 B세포가 그리하듯이 각자 앞으로 상대할 미생물이 이미 정해진 것과 다름이 없다.

 

특이면역의 특이는 침입한 미생물의 종류 또는 균주에 따라 이에 전문화된 특이림프구가 동원됨을 의미한다.

 

이에 반하여 자연면역은 일명 비특이면역이라 부르는데 그 이유는 자연면역에 동원되는 중성구와 대식세포는 개개의 세포가 림프구처럼 특이하지 않기 때문이다. 이들은 미생물의 종류나 균주에 관심이 없다. 보체나 항체로 표시된 표적이면 무조건 잡아 먹는다.

 

인체 단백질 토막항원과 강한 친화력을 보이는 T세포를 탈락시키는 이유는 무엇일까.

미생물감염 시 이들이 무장T세포로 활성화되면 감염된 세포뿐 아니라 정상세포도 공격할 것이기 때문이다.

 

그렇다면 친화력이 전혀 없는 T세포는 활성화해도 정상세포를 공격할 염려가 없을 터인데 왜 불합격시킬까?

그 어느 것과도 친화력이 없는 T세포는 미생물의 항원토막과도 친화력이 없을 것이라고 판단하고 폐기 처분한다. ……

 

ㅡ 비활성T세포의 종류

 

T세포는 성숙 초기에 T세포 항원수용기 주위에 CD4와 CD8 둘 다 표현하는 double positive 시기를 거친 다음 T세포는 둘 중 하나만 표현한다. 즉 CD4양성 T세포이거나 CD8양성 T세포이다(single positive). 좌우 두 팔을 갖고 있던 T세포가 선발과정에 왼팔이나 오른팔을 뗘내고 외팔이 된다. 왜 그럴까?

 

CD8과 CD4분자의 끝 부분은 각각 1형 조직항원과 2형 조직항원에 친화력이 있기 때문이다.

또, 1000만 종류 이상의 T세포의 항원수용기는 각종(10만 종) 인체 수용성 단백질 또는 세포막 단백질(조직항원 이외의)과 친화력에 의해 결합할 수 있으나, 면역시스템은 T세포로 하여금 항원수용기와 CD4 또는 CD8의 이중 결합만을 인정하고 항원수용기만의 결합은 무시하도록 프로그램을 입력하였다. ……

 

ㅡ 세포면역이 필요한 이유

 

침입한 미생물은 자연면역과 체액면역(항체에 의한 특이면역)의 공격대상이 된다.

 

따라서 일부 미생물은 작전을 바꾸어 침입 즉시 인체세포(대식세포 또는 각종 체세포)에 잠입하는 방법을 고안(진화)하였다. 인체세포 깊숙이 잠입하면 자연면역과 체액면역은 손을 쓸 길이 없다. 이 상황에서 면역시스템이 개발한 것이 세포면역이다.

 

이에 대비하여

. 모든 세포는 토막항원을 세포막에 전시한다.. 감염된 세포도 미생물의 토막항원을 전시한다. . 미생물 토막항원을 제시하는 세포는 모두 사살한다.

 

ㅡ T세포 항원수용기의 다양성 기전

 

T세포 항원수용기 다양성 기전은 B세포 항원수용기의 다양성 기전과 동일하다.

 

세균에서 슬쩍 한 RAG를 B세포와 T세포에게 나누어 준 것이다. 차이가 있다면 각 영역의 유전자 토막의 수적 차이(VH 52개. DH 2개, JH 13개, VL 70개 및 JL 61개)이다. 따라서 조합의 수는 52 x 2 x 13 x 70 x 61 = 5,773,040 이다. 이들 또한 유전자재편집을 통하여 다양성을 증폭 시킨다.

 

ㅡ B세포와 T세포 항원수용기 비교

 

ㅡ T세포 활성기전

 

T세포의 스케너(항원수용기)에 자료를 입력(활성화)하는 절차는 아래와 같다. 1, 감염 현장의 수지상세포는 미생물의 항원을 입수한 후 토막 내어 조직항원에 결합하고 림프조직의 T세포 지역으로 간다. 2, T세포 지역에 도착한 수지상세포는 1000만 종류 이상의 T세포 중 자신이 제시한 토막항원(특정 조직항원과 이에 결합한 특정 아미노산 서열)에 강하게 친화력을 보이는 T세포(항원수용기를 통해)를 활성화한다. 3, 활성화한 T세포는 그 수가 4000배로 증가한 후 현장에 출동한다. 4, 도착한 활성 T세포는 마주치는 모든 세포의 조직항원에 결합된 토막항원과 친화력을 검사하고 친화력이 강한 세포에게 막강한 영향력을 행사한다. 물론 활성 CD8양성 T세포는 제1형 조직항원에, 그리고 활성 CD4양성 T세포는 제2형 조직항원에 결합된 토막항원과의 친화력을 검사한다.

 

만일 치안본부장이 위의 사실을 알게 되면 그는 우선적으로 현재의 예산을 100배로 증액해 줄 것과 T/O를 5배로 증원해 줄 것과 모든 대원에게 최신형 노트북computer를 지급할 것과 자기의 신분을 총리급으로 격상해 줄 것과 이에 상응하는 판공비를 지급해 줄 것을 건의하지 않을 것이다. 그의 부하들은 검찰의 업무를 존중하고 국민을 안전하게 보호하기 위해 밤잠을 설치며 유흥업소의 수입을 축내지 않는다. 그들은 국민의 지팡이가 아닌가.

 

ㅡ 수지상세포의 T세포 활성화

 

5년 전 만 해도 모든 항원제시세포와 바이러스에 감염된 세포는 직접 비활성 T세포를 활성화할 수 있다고 믿었다. 심지어 암세포도 직접 비활성 T세포를 활성화할 수 있다고 믿었다. 돌이켜 보면 그럴 수밖에 없는 것이 그 당시까지 비활성 T세포와 활성 T세포를 정확히 구별할 수 없었다.

 

그 뒤 비활성 T세포가 활성화하려면 항원제시세포의 조직항원에 결합한 토막항원과 T세포 항원수용기간의 결합 외에 제2의 결합(항원제시세포의 B7분자와 T세포의 CD28분자간의 결합)이 필요하다는 사실이 밝혀진다. 여기서 문제의 해답이 제시된다. 항상 기질적으로 조직항원 주위에 B7을 표현하는 세포는 조사해 보니 수지상세포 뿐이라는 사실이다. 따라서 비활성 T세포는 항원을 제시하는 수지상세포에 의해 림프조직에서 활성화한다. 대식세포, B세포, 바이러스에 감염된 세포 및 암세포는 원칙적으로 B7분자를 세포막에 표현하지 않으므로 비활성 T세포를 활성화할 수가 없음이 분명하다(그림 20).

 

왜 수지상세포에게만 B7분자를 표현하도록 면역시스템은 프로그램을 입력하였을까. 그 이유는 아래와 같다. T세포의 활성화는 T세포의 무장화와 같아서 지명된 전문 정보수집가인 수지상세포에게 만 현장의 상황에 제일 적절한 작전계획을 수립하도록 제한한 것 같다. B세포 단독으로 T세포를 활성화할 수 없는 이유는 이미 앞에서 설명하였다. 사공이 많으면 배가 산으로 간다.

 

ㅡ 활성 T세포의 종류와 역할

 

림프조직에 배치된 비활성 T세포 즉 CD4양성 T세포와 CD8양성 T세포는

미생물 감염 시 현장에서 정보를 갖고 온 항원제시 수지상세포에 의해 활성화한다.

 

CD4양성 T세포가 활성화하면 보조 T세포(helper T cell, Th세포)라 부른다. 그렇게 부르는 이유는 이들 Th세포가 B세포의 항체생산을 보조(사실은 허락)하고, 감염된 대식세포를 보조(활성화)하기 때문이다……

 

Th세포에는 3종 즉 Th1, Th2, 및 Th3가 있다.

 

수지상세포에 의해 CD4양성 T세포가 활성화 시 상황에 따라 3종의 Th세포 중 하나로 활성화한다.

. 미생물 감염 시에는 Th1, . 장내 기생충 감염 시에는 Th2로, . 점막에서의 면역반응 시 또는 면역반응을 종결 시에는 Th3으로 활성화한다.

 

. 바이러스 감염 시 감염된 세포는 바이러스의 토막항원을 제1형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시한다. 따라서 수지상세포는 CD8양성 T세포를 세포독성 T세포(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)로 활성화한다.

 

 이들 4종의 활성화한 T세포의 특성과 기능

 

. Th1에 의한 체액면역 (생략). Th1에 의한 세포면역 (생략). Th2의 체액면역 (생략)

. 점막 면역 (생략)

 

 

□   림프구의 짝짓기

 

생물학적으로 개체의 삶의 목적이 번식에 있듯, 개체를 구성하는 모든 세포의 삶의 목적도 번식에 있다.

 

그러나 조물주는 인체를 구성하는 세포를 항상 번식하는 세포와 필요 시에만 번식하는 세포와 번식하지 않는 세포 즉 3종으로 나누었다.

 

적혈구, 백혈구, 혈소판 등 혈액세포 및 피부와 점막의 표층세포는 그 기능의 중요성을 감안하여 노쇠 세포는 신선한 젊은 세포로 계속 교체한다. 이들 세포의 모세포가 항상 번식하기 때문이다. 뇌의 신경세포와 심장의 심근세포는 번식을 하지 않는다. 뇌혈전증이나 심근경색으로 혈액 공급을 받지 못해 괴사한 부분은 섬유조직으로 그 공간을 채우게 되어 그만큼 그 장기의 기능은 감소한다. 간은 손상을 입으면 즉시 손상부 주위의 건강한 세포들이 세포분열하여 그 공간을 채운다. 위의 예에서 이들 세포는 성장 호르몬의 효과에 의해 세포분열을 한다. 이들은 결코 세포분열을 위해 짝짓기를 하지 않는다.

 

그러나 짝짓기를 통해 세포분열을 하는 한 무리의 세포가 있다. 이들이 바로 림프구이다.

 짝짓기라는 용어가 상스러워 면역학자들은 점잖은 용어를 사용한다. 이름하여 세포간 상호작용(cellular interaction)이라고……

 

세포간 상호작용, group sex 또는 짝짓기를 살펴보자.

 

우선 림프구는 남성일까, 아니면 여성일까. 짝짓기를 한다면 성을 구별해야 하기 때문이다. 앞에서 여러 번 설명한 바와 같이 미생물이 침입한 병소에서 모든 정보와 작전계획을 갖고 림프조직에 온 수지상세포는 짝짓기 파트너를 1000만 종 이상의 T림프구 중에서 고른다. 수지상세포는 자신의 sex 상징 즉 조직항원에 결합한 토막항원과 T세포의 sex 상징 즉 항원수용기를 서로 접근시킨다. 크기와 모양 즉 요철이 둘 사이에 빈틈 없이 일치하고 친화력이 강하여 장시간 결합이 유지되면 짝짓기는 성공이다. 그러나 이 과정에 보다 강한 친화력을 보이는 T세포가 접근하면 먼저 파트너는 버리고 새 파트너와 짝짓기를 한다. 이 과정을 수만 번 거치면 그 중 가장 친화력이 강한 변강쇠 T세포를 고를 수 있다.

 

짝짓기 할 때 손과 발이 필요하다. 손과 손의 역할은 수지상세포의 B7과 T세포의 CD28, 발과 발의 기능은 수지상 세포의 조직항원과 T세포의 CD4 또는 CD8가 맡는다. Jan Klein이 group sex라고 표현한 대목에서 group은 두 세포간의 sex에 여러 종류(group)의 단백질이 결합함을 의미하는데 그녀가 sex에 대해 독자보다 모르기 때문이다. Group sex는 한 공간에서 동시에 여러 쌍의 sex를 의미한다.

 

그러나 사실 이들을 자세히 관찰해 보면 좀 특이한 형태의 group sex를 하고 있다. 즉 한 마리의 수지상세포가 10여 마리(group)의 T세포와 동시에 짝짓기를 하고 있다. 수지상세포는 이름 그대로 나뭇가지처럼 가지를 치고 있어서 가지마다 T세포가 매달려 짝짓기를 하고 있다. 변강쇠는 T세포가 아니라 수지상세포다. 장시간(30분 이상)의 짝짓기와 수지상세포가 분비한 사이토카인의 종류와 조직항원의 종류에 의하여 T세포는 4종류(CD4양성 T세포는 Th1, Th2, Th3로, CD8 양성 T세포는 세포독성 T세포로) 중 한 종류의 활성 T세포로 분화하고 세포분열에 의해 그 수가 4000배로 증가한다. 이제 누가 남성이고 누가 여성인지 확실하다. 수지상세포는 남성이고 T세포는 여성이다.

 

짝짓기하는 현장에 항원제시 B세포가 sex 상징(제2형 조직항원에 결합된 토막항원)을 노출하고 방금 활성 증식된 T세포(Th1, Th2, Th3)를 유혹하고 있다. 

 

B세포와 활성 Th세포의 짝짓기에 손과 손의 역할을 하는 단백질이 있다. B세포의 CD40이라는 분자와 활성 Th세포의 CD40-L이라는 분자이다. 비활성 T세포는 CD40-L이 없으나 활성화하면 세포막에 CD40-L을 표현한다. Th1은 세포 내에 IL-2와 감마 인터페론을 저장하고 있다. 미생물 감염 시 CD4양성 T세포는 짝짓기 할 때 수지상세포에서 분비한 IL-12에 의해 Th1으로 분화한다.

 

Th1과 항원제시B세포간의 짝짓기, 짝짓기 과정에 Th1이 분비한 IL-2와 감마 인터페론에 의해 B세포는 세포분열에 의해 4000배로 증가하고 형질세포로 분화하여 IgG1항체를 분비한다. B세포가 Th2와 짝짓기를 하면 Th2에서 분비된 IL-4 등에 의해 B세포는 증식 분화 후 IgE항체를 분비한다. B세포와 Th세포 간의 짝짓기에서 이들의 남녀 성별은 Th세포는 남성이고 B세포는 여성이다. Th세포에 의해 B세포가 번식하였기 때문이다. Jan Klein여사가 40000쌍의 활성 Th세포와 B세포가 짝짓기를 하는 현장을 상상할 수 있을까. 거의 동시에 한 장소에서 벌리는 이 현장이 바로 group sex다.

 

Charles Darwin의 자연선택설을 생각해 본다. 주어진 자연환경에 제일 적합(진화)한 종이 살아 남고 번식한다.

 

흉선에서 어려운 관문을 통과(100:1) 후 림프조직에 배치된 1000만 종 이상의 T세포 클론 중 4000배로 번식할 수 있는 클론은 침입한 미생물의 토막항원에 제일 적합한 수용기를 지닌 클론이다. 이들 소수의 클론이 림프구의 삶의 목적인 번식을 할 수 있다. 대부분의 클론은 개체가 늙어 사망할 때까지 짝짓기(Sigmund Freud는 인간의 삶의 추구는 sex에 의해 발동이 걸린다는 학설을 제시하였다) 한번 못하고 소멸된다. 이유는 그들의 항원수용기가 평생 그 개체에 침입한 미생물의 토막항원에 적합하지 않기 때문이다.

 

Darwin의 자연선택설은 T세포에게도 적용됨을 알 수 있다.

 

물론 미생물 침입 시 선택된 T세포의 대부분은 상황이 종료 시 세포소멸 기전에 의에 사라진다. 그러나 일부는 기억세포로 선택되어 삶이 영원히(개체가 생존하는 한) 보장된다

 

활성 림프구의 운명

70년대 초반에 B세포가 IgG항체를 생산하기 위해서는 CD4양성 T세포의 보조(help)를 받아야 한다는 사실이 밝혀졌다. 이에 따라 CD4양성 T세포를 무조건 보조T세포(helper T cell)라 불렀다. 또한 CD8양성 T세포가 바이러스에 감염된 세포를 사살하는 것을 보고 이들을 무조건 살해세포(killer cell)라고 불렀다.

……

 

이제까지 설명할 수 없었던 자가면역질환과 암과 면역결핍증의 발생기전이 이 가설로 완벽하게 설명된다. …… T세포의 보조와 억제 그것은 동양철학의 음양설에 맞아 떨어져 어느 영문 책에는 큼직한 태극이 한 쪽을 모두 차지하고 있었다.

 

거의 25년이 지난 현재까지 이것이 억제T세포다 라고 그 본체를 밝힌 면역학자는 없다. 그러나 면역반응이 어떻게 조절(억제)되는지 그 본체는 근년에 드디어 밝혀졌다. 억제 T세포는 따로 있는 것이 아니었다. 활성화한 림프구 그들 자신이 억제세포이었다.  ……

 

자연면역 또는 특이면역에 의해 침입한 미생물을 완전히 소탕하였다는 정보가 면역시스템에 접수되면 활성림프구의 생산은 종료되고 혈관과 병소에 출동한 거의 모든 활성림프구는 사전에 입력된 프로그램에 의해 집단자살을 감행한다. 그러나 일부 무장림프구는 사전에 입력된 프로그램에 의해 수명이 연장(평생)되어 동일 미생물의 재 침입에 대비한다. 수명이 연장된 이들 림프구를 기억(memory)세포라 부른다. 면역시스템의 잘못으로 활성림프구의 자살 프로그램 입력에 차질이 발생하면 체내 활성림프구 총 수의 병적증가로 인하여 림프조직과 비장이 비대하고 이들 활성림프구에 의해 각종 자가면역질환이 발생하게 된다. ……

 

 

□   활성 T세포의 소멸기전

 

T세포가 항원제시 수지상세포에 의해 활성화되는 순간 그의 죽음의 시계는 작동을 개시한다.

 

면역시스템은 T세포의 활성프로그램과 죽음프로그램을 회로에 연결시켜 활성화된 T세포는 필히 죽게끔 하였다. 이 현상을 프로그램에 의한 세포사(programmed cell death) 또는 세포소멸(apoptosis)이라 부른다. 이 현상을 통해 면역시스템은 침입한 미생물이 소탕된 시점에 체내에 있는 활성과정의 T세포와 이미 활성화한 T세포를 제거한다. 상황이 끝난 이 시점에 활성 T세포는 자가면역질환을 일으킬 문제의 세포가 되었기 때문이다. 흉선에서 선택 시 인체 토막항원과 약한 친화력을 지니고 있었음을 독자와 면역시스템은 잊지 않고 있다. 활성 T세포는 약하게 결합해도 상대방을 해칠 수 있다. ……

 

세포 내에 죽음과 삶의 단백질이 존재하고, 이들이 서로 껴안고 있으며, 껴안을 수 없는 여분의 단백질의 종류에 의해 세포의 삶과 죽음이 결정된다는 사실은 인간의 삶과 죽음을 다시 한번 생각하게 한다.

 

 

 

□   병원균의 면역반응

 

 

미생물은 그들의 삶의 목적인 번식을 위해 단세포 또는 다세포 생명체 내부로 그들의 본거지를 옮긴다. 따라서 미생물이 인체에 이주 시 인체와 미생물간에 공생(symbiosis)관계가 형성된다.

 

공생은 상호 이해관계에 따라 양측에 이로운 상리공생(mutualism), 인체에는 이해가 없으나 미생물에게는 이로운 편리공생(commensalism), 인체에게 해롭지만 미생물은 이로운 기생(parasitism)으로 분류된다.

 

따라서 인체 감염성 질환의 원인이 되는 미생물은 기생미생물이다. 이들 미생물이 인체에 침입하는 장소는 주로 점막이다. 점막표층 상피세포표면에 분포한 특정구조물(단백질 또는 당)과 미생물막에 분포한 특정구조물 간의 친화력에 의해 미생물은 인체세포막에 결합 후 세포 내부로 침입 한 다음 인체조직 깊이 전진한다. 동일미생물 중 독성(virulent)균주와 비독성(avirulent)균주가 있다. 이들의 차이는 1차적으로 인체 점막세포막에 분포한 구조물과 친화력 유무에 의해 구별된다. 즉 미생물 막 구조물이 인체 점막세포막 구조물과 친화력이 없으면 인체에 침입할 수 없는 비독성균주로 분류하고 친화력이 있으면 결합 후 침입하는 독성균주로 분류한다. 그러나 인체표면(피부와 점막)이 외상으로 인해 결손이 생기면 미생물은 위에 설명한 특수구조물 없이 직접 결손부위를 통해 침입할 수 있다.

 

인체에 침입한 독성미생물은 인체 면역시스템의 강력한 저항에 노출된다. 감염 직후에 발현되는 자연면역은 미생물 침입 시 보체, MBP, 식세포, 자연살세포 등을 동원하여 침입한 미생물을 비특이적으로 공격하고 뒤따라 발현된 특이면역은 B세포와 T세포를 동원하여 침입한 미생물 또는 감염된 세포가 표현한 토막항원을 표적으로 특이적으로 공격한다. 따라서 미생물은 인체에 침입 후 장기간 번식에 성공하기 위해 인체의 자연면역과 특이면역을 회피할 수 있는 특수전략이 필요하며 이들이 갖고 있는 특수전략을 병원균의 면역반응 회피(evasion 또는 escape)라 부른다. 병원성미생물이 인체 면역반응을 회피하는 전략은 오래 전부터 잘 알려진 항원변경과 잠복(latency) 외에 최근 연쇄구균, 포도상구균, 결핵균 및 바이러스의 고도로 진화한 자연면역과 특이면역 회피기전이 학계의 주목을 받고 있다.

 

ㅡ 항원변경

 

점막표층 상피세포와 결합할 수 있는 독성미생물이 자연면역을 그들 고유의 방법으로 극복할 수는 있겠지만 감염 후 1주일 전후에 발현되는 특이면역을 극복하기는 쉽지 않다. 인체에 침입한 개개의 미생물균주를 상대하는 특이 림프구를 동원하는 반응이기 때문이다. 그뿐 아니라 한번 침입한 미생물에 대해 특이면역은 기억세포를 평생 보존하기 때문에 수년 후 다시 침입하면 푸대접을 받는다.

 

이와 같은 상황에 미생물이 취할 수 있는 방법은 1) 특이면역이 형성되지 않은 인체에 침입 후 자연면역을 극복하고 특이면역이 발현되기 전에 탈출하여 기억세포가 없는 새로운 숙주를 물색하거나 2) 침입 후 특이면역의 표적인 자신의 몽타주(항원)와 다른 모습으로 특이면역이 발현되기 전에 성형수술하거나 머리 스타일을 바꾸어(항원변경) 특이면역을 회피하는 것이다. ……    

 

ㅡ 감염 후 잠복

 

항원변경 없이 장기간 인체에 체류하는 미생물이 있다. 이들은 인체에 밀항선을 타고 와 불법으로 체류한다. 불법체류자 일제단속 시에는 땅굴에 숨고 단속이 뜸하면 활동한다. 대표적인 예가 1형 herpes simplex 바이러스(HSV-1)이다.

 

이들은 인체 안면 피부와 구강 또는 비뇨생식기 점막의 상피세포에 침입하여 1차 수포성병소를 형성하고 병소는 날이 갈수록 주위로 번진다. 의사의 치료를 받으면 감염 후 1주일 내, 치료를 받지 않고 방치하면 감염 후 7일 내 완쾌된다. 특이면역에 의해 활성화한 세포독성 T세포(CTL)가 1형조직항원에 HSV-1 토막항원을 제시한 감염된 세포만 골라 처리하였기 때문이다. 그러나 과로, 독감, 기말시험 등 스트레스에 의한 면역기능저하 시 이들은 재발한다. ……

 

ㅡ 폐렴연쇄구균 A단백질(Streptococcus pneumoniae Protein A, PspA)

 

폐렴연쇄구균은 상기도에 서식하는 상주균으로 독감이나 면역기능저하 시 조직에 침입하여 폐렴, 뇌막염, 부비동염, 기관지염, 중이염등 다양한 화농성염증을 유발한다. 이 화농성세균은 균주에 따라 특이성을 지닌 피막다당질(capsular polysaccharide)로 싸여있다. 이들은 조직에 침입하여 증식하지만 인체에 해로운 독성물질을 분비하지는 않는다. ……

 

ㅡ 화농성연쇄구균 M단백질(Streptococcus pyrogenes M protein)

 

화농성연쇄구균은 단독, 산욕열, 패혈증, 인후염, 농피증 등 화농성염증의 원인균이다. 이들의 피막에 분포한 M단백질이 보체 주경로 활성을 억제한다. ……

 

ㅡ 황색포도상구균 A단백질 및 Sbi단백질(Staphylococcus aureus Protein A and Sbi)

 

40-50%의 사람에서 황색포도상구균은 비강에 상주한다. 이들이 조직에 침입하면 쉽게 림프관과 혈액을 통해 전신에 확산하여 패혈증, 농양, 골수염, 폐렴, 뇌막염, 농흉, 심내막염등 급성화농성염증이 발생한다. 이들이 이렇게 병독성이 강한 이유는 이들 세균이 피막에 A단백질을 표현하기 때문이다. ……

 

ㅡ 급성화농성염증의 사연

 

병리과전문의는 수술실에서 절제한 조직을 현미경검사 후 최종진단을 선고하는 병원의 판사이다. 하루에도 수십명의 조직에 조기위암을 선고하고 조기자궁경부암을 선고하고 간암을 선고하고 급성화농성담낭염을 선고한다.

 

이야기하려는 주제는 암이 아니라 급성화농성염증이다. 급성화농성염증을 선고받은 조직은 이전의 조직형체는 사라지고 그 자리를 중성구와 대식세포가 붐비고 있다. 화농성세균(위에 설명한 연쇄구균과 포도상균을 포함한 화농성염증을 유발하는 세균의 무리)에 감염되었기 때문이다. 이전의 조직형체가 사라진 이유가 세균의 탓일까 아니면 이들 백혈구 탓일까? ……

 

병리과전문의는 급성화농성염증을 진단 시 폐렴구균의 A단백질, 화농성연쇄구균의 M단백질, 황색포도상구균의 A와 Sbi단백질을 염두에 두고 이 조직에 침입한 세균은 무엇으로 자연면역을 회피하는지 조사하고 새로운 회피기전을 밝혀야 한다.

 

ㅡ 결핵균

 

결핵균은 따로 설명할 필요가 없을 정도로 잘 알려진 세균이다. 지구촌 가족의 1/3이 이 균에 감염되었고 년 간 300만명이 사망한다. 결핵균은 어떻게 자연면역과 특이면역을 회피하는지 살펴보자.

 

흔히 "대식세포는 결핵균을 탐식하고 탐식된 결핵균은 대식세포에서 증식한다"라고 쓰여있다.

 여기에 의문이 있다. 결핵균이 식세포에 잡혀 먹힌 것인가 아니면 식세포에 잠입한 것인가. 피동적인가 아니면 능동적인가의 문제다.

 

…… 정답은 능동적 잠입이다.

미생물의 항원에 IgG항체가 결합 후 Fc감마수용기를 이용하여 식세포가 탐식하면 식세포는 반응성 산소기(reactive oxygen intermediates, ROI)를 합성하여 탐식한 미생물을 용해한다. 따라서 결핵균은 인체에 침입 후 특이면역에 의한 항체가 자신과 결합하기 전에 대식세포로 잠입해야 한다. 이들은 보체 C2를 활성화하여 자신의 세포막에 C2a를 결합하고 C2a는 C3를 활성화하여 C2aC3b를 형성한다. 대식세포는 전후사정을 모르고 C3b가 부착된 것(결핵균)을 탐식고 결핵균은 대식세포에서 번식한다. 대식세포 식소체(phagosome)에서 번식하는 결핵균은 염화암모늄을 분비하여 리소솜의 접근을 방지한다. 만일 결핵균이 리소솜 접근 방지에 소홀하면 포식용해소체(식소체와 리소솜의 융합, phagolysosome)에 의해 30분 내에 결핵균은 용해된다. 결핵균이 C3b수용기를 이용하여 대식세포에 잠입 시 대식세포는 ROI를 생산하지 않는다. 결핵균은 이점을 간파하고 대식세포에 잠입한 것이다. ……

 

ㅡ 바이러스

 

전염병이 세균감염에 의해 발생한다는 세균설(germ theory)이 확립되기 훨씬 전(1790)에 의학계의 일부에서는 이미 virus라는 용어를 사용하였다. 그 당시 virus는 독(poison)을 의미해서 한때 우리도 virus를 병독 이라고 불렀다. 이들은 지구의 모든 생명체(식물, 동물, 곤충 및 미생물)에 기생하고 숙주의 장비를 이용하여 번식한다. 바이러스의 복잡미묘한 면과 반사회적 면(기존질서 교란)을 보면 이들은 진화의 종착역에 우리보다 앞서 도착한 듯 하다. 1980년 이후 AIDS의 확산 덕택에 바이러스 연구는 호황을 누리고 있으며 그 덕에 바이러스의 회피전략이 속속 드러나고 있다.

 

ㅡ 바이러스의 토막항원 제시방해

 

바이러스에 감염된 세포는 바이러스 토막항원을 1형 조직항원에 결합 후 세포막에 제시하여 자신이 바이러스에 감염되었음을 외부에 알리고 세포독성 T세포는 감염된 세포를 정확히 구별하여 세포 소멸시킨다. 따라서 바이러스는 자신이 침입한 세포가 그 사실을 외부에 알리는 길목을 지능적으로 차단한다. 길목차단에 관해 여러 편의 review article이 발표되었지만 Curr. Opinion in Immun. 1997년 8월호에 실린 Hengel과 Koszinowsky의 review를 요약하면 아래와 같다. ……

 

사람cytomegalovirus(HCMV)에 감염된 세포는 HCMV의 토막항원을 세포막에 제시할 수 없다. HCMV의 항원72kD가 pp65라고 불리는 인단백에 의해 인산화되기 때문이다. ……

 

 

ㅡ 자연살세포의 살해기전과 gp69 

 

바이러스의 방해로 토막항원과 결합한 1형 조직항원이 세포막에 제시되지 않으면 면역시스템은 이 세포들을 처치한다. 면역시스템은 바이러스의 방해로 감염된 세포가 1형조직항원을 제시하지 않은 것을 이미 알고 있기 때문이다.

 

이들 세포를 처치하는 임무는 자연살세포가 맡는다. 이 임무를 수행하기 위해 자연살세포는 2개의 수용기를 구비하고 있다. 하나는 삶의 수용기로 1형조직항원의 불변부와 친화력이 강한 수용기이고 다른 하나는 죽음의 수용기로 당과 친화력이 있는 수용기이다.

 

자연살세포의 삶과 죽음의 수용기가 다 같이 상대방 세포와 결합하면 살려준다. 1형조직항원을 표현한 것이 증명되었으니까. 만일 죽음의 수용기만 결합되면 상대방 세포를 사살한다. 1형조직항원을 표현하지 않았기 때문이다.

 

1형 조직항원과 결합하는 삶의 수용기를 살해억제수용기(killer inhibitory receptor, KIR)라고 부르고 당과 결합하는 죽음의 수용기를 자연살해수용기(natural killer receptor, NKR)라고 부른다(그림 15-1, 2).

 

그러나 HCMV는 자연살세포를 교묘하게 속인다. HCMV는 US11이라는 단백질을 생산하여 ER에 있는 1형조직항원과 결합 후 ER박으로 유인하여 분해를 유도하는 한편 인체 1형조직항원과 흡사(1형 조직항원의 암파쇄와 21% 상동)한 gp69라 부르는 당단백질을 생산 후 여기에 beta 2 microglubulin과 인체 토막항원을 결합시켜 세포막에 제시한다. 자연살세포는 이것이 가짜인 것을 알지 못한다. HCMV는 편안히 발 뻗고 번식한다. 바이러스는 우리보다 먼저 진화의 종착역에 도달하였다는 어느 학자의 말을 실감한다.

 

 

■  면역체계와 암

                                                                                    자료  :  인제대 교수 조.용현  

                                                                                    부분적으로 인용하여 요약한 내용임

 

□  면역을 담당하는 것은 항체이며 이것은 림프구의 유도에 의해서 만들어짐

 

. 림프구가 없는 동물에게는 면역이 없음

 

. 척추동물 중 가장 하등 한 것, 즉 먹장어 이하의 것과 무척추동물 전체에는   림프구가 없으므로 면역이라는 현상도 일어나지 않음  면역은 척추동물에게는 있으나 무척추동물에게는 없음

 

   . 척추동물에 속하는 종의 수는 약 4만종   . 동물 전체는 100만종 이상   . 즉, 면역기구를 가진 동물의 수는 동물 종 전체의 4%이하에 불과함

 

. 동물면역의 정교한 메카니즘을 가지게 된 것은 극히 최근의 일임   . 지구라는 천체가 형성된 것은 약 45억년 전   . 생물이 출현한 것은 그로부터 30억년이 지난 15억년 전   . 등뼈동물이라는, 몸의 지주(支柱)가 생겨난 것은 불과 지금으로부터 4억년 전

 

 

. 무척추동물에게는 암이 극히 드물다   . 100만 이상의 종 가운데 알려진 것은 절족동물에 다섯 종류,      연체동물에 여섯 종류가 있을 뿐임   . 인간을 포함한 고등척추동물의 경우 헤아릴 수 없는 종류의 암이 있고      암은 죽음의 가장 큰 원인이 되고 있음

 

. 이 둘 사이에는 어떤 연관이 있는 것일까?

 

 

□   면역시스템

 

……

 

ㅡ  면역이란 비자기를 거부하는 작용임

 

. 바깥에서 침투해 들어오는 이물질을 제거함으로써 자신의 동일성을 유지하는 것

 

. 그렇다면 "자기"란 도대체 무엇인가 . 그리고 면역계가 자기와 비자기를 어떻게 구분하는가

 

. 이 식별의 표적이 되는 것이 "주요조직적합항원"(主要組織適合抗原)   즉 MHC (major histocompatibility complex)임   인간의 경우 이것을 특히 HLA(human leukocyte antigen)라 부름

 

ㅡ HLA항원은 세포표면, 즉 세포막에 있으며 유전적으로 결정됨

 

. 인간의 경우 이것은 제 6염색체에 한데 모여 존재함. 각각의 유전자가 서로 다른 6종류의 분자를 세포표면에 발현시키는데   그 6종류의 단백질이 개체마다 약간씩 다름. 부모로부터 각 6종류의 HLA유전자를 물려받게 되는데   그래서 최대 12종류의 HLA 분자를 세포표면에 갖고 있게 됨

……

 

. 메추라기의 신경세포를 닭에 이식하면    . HLA항원이 상이하기 때문에 거부반응. 그런데 메추라기의 흉선으로 발달할 모세포를 같이 이식해주면    . 거부반응이 없음. 이유는 메추라기의 흉선안에서 만들어지는 면역세포는    . 메추라기의 "자기"의 일부로 배우게 되기 때문임

 

. 이, 흉선이야말로 "자기"와 "비자기"의 식별능력을 부여하는 면역의 중추장기임   . 흉선은 가슴 안에 있는 말랑말랑한 장기임   . 사람의 경우에는 10대 전반에 그 크기가 최대로 되는데      그 때의 무게가 약 35g임   . 그 뒤 나이를 먹어감에 따라 점차 크기도 감소함   . 이 흉선(thymus)이 면역반응을 일으키는 필수적 장기임

 

 

ㅡ 흉선이라는 장기는 胎生期 초에 먼저 상피세포로부터 만들어짐

 

. 상피세포들이 모여 그물모양으로 된 곳에 골수에서 원시적인 조혈세포인   幹細胞(stem cell)가 옮겨와서 급속히 분열과 증식을 되풀이 함. 여기서 림프구라는 면역을 담당하는 세포가 만들어지고. 림프구는 혈류를 타고 림프절이나 지라,편도선 등으로 옮아가면서 몸의 방위를   담당하게 됨

 

. 이 흉선에서 공급되는 세포가 T세포(T는thymus에서 따온 말) 라는 림프구임   . T세포가 자기와 비자기를 식별하여 비자기를 배제하는 면역반응의 주역   . 기능에 따라 helper-T세포, supressor-T세포. killer-T세포 등이 있음   . 자기와 비자기의 구분을 실행하는 것은 helper-T세포임

 

. T세포는 어떻게 자기와 비자기를 구분하는 것일까?   . T세포는 자기와 비자기를 구분하기 위한 분자를 세포의 표면에 달고 있음   . 이것을 T세포 항원리셉터(T cell receptor, TcR)라 부름

 

. T세포는 비자기를 발견해서 배제하는 역할을 함   . 비자기의 범주가 너무 넓다는 것을 알 수 있음    . 영양물질도 비자기가 아닌가? (앨러지와 같은 과민반응)

 

ㅡ  마크로파지의 역할

 

. 마크로파지에 의해서 포식되지 않은 세균, 또는 이물질에 대해서는    . T세포는 무관심, 마찬가지로 영양물질에 대해서도 무관심 함. 세균이 마크로파지에 의해서 포식되면    . 마크로파지는 세균의 특정단백질 조각을 자신의 표면에 제시함 (항원의 제시)   . 이 때 비로소 세균은 T세포의 관심의 표적이 됨

     ……

   . 비자기화한 자기 또는 자기화한 비자기가 T세포의 면역반응의 대상임

 

 . 이것은 중요한 인식론적 함축을 갖고 있음   . 절대적 비자기는 인식의 대상이 아님   . 우리인식 안에 들어오게 되는 것은 자기와의 연관성 속에서 나타나는 대상임

    ……

 

ㅡ 이 면역시스템의 정교성이 역설적으로 암과 연관되어 있음

    ……

 

 

□   조직화의 명암

 

. 척추, 무척추동물을 분리하는 특징   . 척추동물을 구성하는 세포집단의 특유의 복잡성과 고도의 조직성임

 

. 생물분류상 척삭동물문에 속하는 척추동물은 타 생물체와 다른 특징을 가짐   . 척추동물의 주요신경은 전신으로 뻗어있는 원통형의 척색 속에 다발로      묶여 척추에 내장되어 있음   . 그 일단은 머리의 두개부로 들어가 확대되어 뇌가 됨   . 뇌는 시각,청각,취각,미각 등의 주요감각기관으로 나뉘어 두개골에 덮여 보호됨   . 순환계는 완전히 폐쇄되어 있고 심장이라는 특수 근육의 압력에 의해 관리됨   . 대사기관은 각각의 기관에 내장, 관리되나   . 그 중에서도 가장 중요하게 개량된 점은, 신장에서 이루어지는      효율 좋은 혈액정화와 폐기물 처리 시스템임

 

. 척추동물의 시스템   . 완결된 시스템이고   . 뚜렷한 윤곽을 가지며   . 공간적으로 조직화되어 있음

 

. 무척추동물의 시스템   . 혈액이 체내의 빈 곳을 제멋대로 흐르면서 식량을 운반   . 신경섬유와 감각관이 무질서하게 산재해있음

 

. 척추동물 고도의 조직화는 무척추동물의 느슨한 조직에 비해   . 효율적이지만 그 대가가 필요하게 됨

 

ㅡ 우리와 같은 다세포 생물체도 수정난이라는 하나의 단세포에서 시작함

 

. 수십회의 세포분열을 거쳐 비로소 우리는 특정한 역할을 수행하는 세포들로 된 몸이 만들어짐. 이때까지의 분열은 암세포의 전형적 분열방식을 따르고. 그러므로 암세포의 분열방식 자체가 이상현상이라고 볼 수 없으며. 그것은 각 세포가 가진 본성에 속함

 

. 그러나 다세포라는 조직 속에서 살아가기 위해서는 그 본성에 일정한 제한을 가할 필요가 있음. 그래서 전체의 구성계획에 따라 일정 수준에 이르면 분열을 멈추어야 하며. 그것에 대한 "합의"가 있음으로써 정상적인 몸이 만들어질 수 있고 또 기능할 수 있음

  ……

 

. 척추동물의 몸을 구성하는 세포들은 고도로 조직적이며 체제순응적임. 그 때문에 척추동물에게서는 무척추동물에게서 볼 수 없는 암화 현상이 발생함

 

. 척추동물의 경우 세포의 반란은 상대적으로 드물겠지만 일단 발생한다면 (그리고 까다로운 검사를   통과해서 우리 면역계를 속여 넘길 수 있다면) 암으로 확산될 소지가 커지며, 이것은 우리의 면역계가  자초한 결과라고 보아도 좋을 것임

 

ㅡ 면역계는 칼과 같다.

 

.  그것은 외부의 적에 대항하기 위한 장치이지만 자기자신을 공격할 수도 있다.

.  이 위험성은 면역계가 정교해짐에 따라 나타나는 결과이기도 하다.

 

.  면역계는 본래 외부에서 침입해 오는 비자기를 배제하기 위한 것이다.

   . 그런데 암은 비자기가 아니라 본래 몸에서 만들어진 자기이다.

   . 면역계는 자기에게 반응하지 말도록 훈련되었으므로

   . 암세포는 일차적으로 면역계의 감시망에서 자유로울 수 있다.

   . 물론 우리 몸은 암세포를 포착해서 제거하는 기능을 갖고 있다.

 

.  잘 알려져 있지는 않지만 정상세포와는 다른 표징 - 이상 단백질의 출현이나 지나친 성장률 등 - 을

  통해서 그것을 인지하는 것으로 여겨지고 있다.

   . 그러나 그 감시망은 본래의 비자기에 대한 감시망에 비해서 느슨할 수 밖에 없다.

   . 왜냐하면 그것을 지나치게 강화시키면 자칫 자기에 대한 공격을 허용할 수 있기 때문에

   . 자기의 신분표시 - 모든 세포가 달고 있는 MHC, 즉 주요조직적합 항원 -를 갖고 있는 것에 대해서

      관용하도록 훈련 받고 특별한 징후가 있는 경우에만 감시권에 들어오게 되기 때문이다.

 

.  이것은 척추동물에 암세포가 생성될 수 있는 좋은 토양을 만들어주고 있다.

   . 우선 면역계의 정교화에 따른 맹점이 있고

   . 다음으로 조직화에서 귀결되는 배반이익이 아주 크다.

   . 이익은 크면서 상대적으로 감시망은 느슨하다(외부의 비자기에 대한 감시망에 비해서 상대적으로)면

     모든 조건은 다 갖춰진 셈이다.

 

 

□   암을 보는 눈

 

. 암은 진화에 따른 불가피한 귀결이다.

. 암은 분명히 치명적인 질병이지만 조직의 고도화에 따라오는 숙명이며

. 우리의 삶의 일부이다.

. 생물체가 복잡화하는 과정에서 불가피하게 생겨나는 진화의 음영이다.

. 그것은 근절되지 않으며 근절될 수도 없을 것이다.

. 그것 역시 우리 존재의 일부이기 때문이다.

. 그것은 다스림의 대상일 뿐 근절의 대상이 아니다.

 

……

 

생명의 비밀을 파헤쳐간 현대과학의 모험의 여정은 우리를 감탄하게 한다. 그러나 생명의 새로운 비밀이 밝혀질 때 마다 "과연 우리는 지금 어디로 가고 있는 것인가?" 하는 불안감이 근원을 알 수 없는 어떤 곳에서 "쏴~"하고 전해져 옴을 느낀다.

 

나의 이러한 느낌을 莊子의 노래로 대신하고 싶다.

 

    "우리의 삶에는 끝이 있습니다.

    아는 것에는 끝이 없습니다.

    끝이 있는 것으로 끝이 없는 것을 추구하는 것은

    위험할 뿐입니다.

    그런데도 계속 알려고 한다면

    더 더욱 위험할 뿐입니다."   『 莊子』,養生主편,오강남 역

 

  (조.용현, 2000.5.)

 

 

 

 

 

■ 면역학 개요

                                                                                                                          위키백과. 면역 반응은 '한번 병에 걸리면 다음에는 그 병에 잘 걸리지 않는다'라는 데서 시작    . 이를 실제로 적용한 사람은 18세기 말의 제너    . 소에게 걸리는 우두 (cowpox)를 이용하여 천연두 (smallpox)의 예방 방법을 적용

 

. 프랑스의 루이 파스퇴르 (Louis Pasteur)가 최초로 근대화된 예방접종법(vaccination) 개발   . 면역학은 인간의 각종 난치성 질병들인 AIDS, 암 등에 관한 연구대상

 

. 인간 (또는 파충류, 조류, 포유류에 속하는 동물들)의 면역 반응    . 혈액 속의 백혈구에 의해 일어나며,    . 체액성 면역 (humoral immunity)과 세포성 면역 (T-cell mediated immunity)으로 나뉨   . 이러한 면역반응은 내게 속한 것들에 대해서는 관용(tolerance)을 보이고    . 그 외에는 모두 공격하는 반응   . 면역반응이 잘못 일어나 자신을 공격하게 될 때, 면역 관련 질환이 발생하게 됨      . 인슐린 의존형 당뇨병 (insulin-dependent diabetes mellitus),         류마티즘 (Rheumatoid arthritis), 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematosus)    . 조직 이식의 경우 이러한 면역반응으로 인해 이식된 조직이 파괴되기도 함

 

. 면역 반응 종류   . 체액성 면역과 세포성 면역    . 선천성 면역(innate immunity)과 적응성 면역(adaptive immunity)

 

 

 

 

□ 면역의 개념 (Conception of immunity)

                                                                                  다음카페 “건강과 맨손요법” 에서 일부발췌

                                                                                  글쓴이: 두더쥐

 

. 조직이나 기관에 손상을 줄 수 있는 병원체나 독소에 저항할 수 있는 신체의 능력을 면역. 면역의 특성    . 특이성(specificity)   . 기억작용(memory process)   . 이물질에 대한 인지작용(recognition process of foreignness)

 

ㅡ 백혈구 가운데 림프구는 특이적인 방어세포로 면역에 관여

 

. B세포와 T-cell로 분류되며, 둘 다 골수(bone marrow)에서 생성되나    . T세포는 흉선(thymus)에 들어가 분화되기 때문에 T세포라고 부름. B세포는 형질세포가 되어 각종 면역 글로블린(Ig)을 체액으로 방출함   . 항원과 반응하는 체액성면역(humoral immunity)을 형성함. T세포는 세포성면역(cellar immunity)을 담당하고 항체 생산을 도움. B세포나 T세포는 특이적으로 항원과 결합하는 단백질을 갖고 있음   . B세포는 면역글로브린 형성에 관여하고, . T세포는 Tk(killer), B세포의 분화를 촉진시키는 Th(helper)   . 그의 분화를 억제하는 Ts(suppressor),    . Ts의 성숙을 촉진시키는 Ta(activator),    . 또한 지연성 알레르기를 맡는 TDTH(dilayed type hypersensitivity) 등으로 분화됨   . 이처럼 분화된 T세포를 T세포 Subset라고 부름   . Subset는 항원성으로부터 T4에 반응하는 것(TH, TA, TDTH),       . T8에 반응하는 것(TS, TK), T3에 반응하는 것(미성숙 T세포)로 나누어 짐. T세포나 B세포에도 속하지 않는 natural killer세포(NK세포)는    . 세포표면을 인식해서 파괴함   . NK세포의 활성화는 인터페론에 의한 virus 감염이나 암세포 증식의 억제에 관여 함

 

ㅡ 면역반응의 제 1단계

 

. 인체에 감염된 항원(antigen)과 항원표식세포(antigen presenting cell)인   대식세포 (macrophage)와의 결합. 대식세포로부터 정보를 받은 수 많은 Th 가운데는 여기에 표식 된 항원과   특이적으로 Th가 결합함   . 항원과 특이적으로 결합된 Th는 다시 B세포를 결합시키고   . B세포의 표면에는 하나의 세포에 한 종류의 항원만을 결합시키는 항체     (처음은 μ, 뒤에는 μ,δ)가 있음   . 이 B세포만이 TH의 도움으로 활성화되어 몇몇 활성인자(BCGFⅠ,Ⅱ) 등에 의해서      증식되고 분화되어 형질세포(plasma cell)가 됨   . B세포의 증식과 분화에는 세포내의 serine esterase나 C-AMP에 의존된 proteinkinase      활성화에 의해서 여러 종류가 있으며 각기 다른 면역 글로블린을 생산함   . 이 반응을 돕기 위해서 macrophage로부터 Interleukin-1(IL-1)을,      TH로부터 Interleukin 2(IL-2)를 분비시킴   . IL-1은 발열, 골 대사 등 많은 작용을 갖고 있고, IL-2는 세포를 분화시킴

 

ㅡ 방어기전(Mechanism of defense)

 

. 생체의 방어기전은 선천성 및 후천성 방어기전 두 가지로 나뉨   . 후천성 방어기전이 면역의 실체가 됨

 

	선천성	후천성
. 특이성 . 기계적 특성 . 체액성 특성 . 세포성 특성 . 유도방법	비특이적 상피 pH, lysozyme, 혈청단백백혈구 면역조작이 필요없음	특이적 immune-induced reactive fibrosis 항체  림프구 면역조작

 

 

. 후천성 방어기전을 면역이라고 하는데,    . 외부에서 각종 독성물질, 세균 등이 침입했을 때,    . 즉 세균 바이러스 등 인체에 해가 되는 물질(항원)이 들어오면 그 물질에 대한      항체(antibody)를 생성하여 대항하게 됨(항원-항체 반응)    . 그리고 이미 체내에 침입했던 이물질(foreign body)에 대하여    . 기억하고 있다가 재 침입했을 때는 신속히 항체를 생산하여 사멸시킴     예로, 홍역이나 두창 침입에 대한 기억력은 영구적이기 때문에 영구면역이 됨

 

. 우리 신체의 방어기전   . 1차 방어벽으로 피부가 1차적으로 외부의 침입자를 막아주며      약한 피부(점막)로 된 곳에서는 항체(Ig A)가 벽을 쌓고 있어 침입자를 막아주고,    . 2차 방어벽으로 피부나 점막을 뚫고 들어온 항원은 혈액 내를 순시하고 있는      과립구(granulocyte)와 대식세포(macrophage)에 의해서 차단됨   . 3차 방어벽은 2차 보호벽을 통과한 항원이 최종적으로       임파구와 보체(complement)에 의하여 사멸되는 방어기전으로 됨

 

. 신체의 면역체계(Defense system)로서    . 병인(pathogen)이나 독소(toxin), 다른 독성, 화학물질에 대한 신체방어 작용에는      비특수방어기전과 특수방어기전이 있음

 

   . 비특수방어기전(nonspecific defense)은 여러 종류의 병인(pathogen)들의      신체유입을 저지하고, 신체에 침입되면 빨리 이물질을 파괴하는 기전을 말하며   . 중성구가 이물질과 싸우고 식균작용을 일으켜 세균을 파괴하는 것을 말함

 

   . 특수방어기전은 특수 병인(pathogen)이나 독소(toxin)를 선택적으로 파괴하는 기전     그 예로 형질세포(plasema cell)에 의하여 항체(antibody)를 생산하거나 분비하는 작용     어떤 병인이 신체에 침입된다 할지라도 항체는 새로 들어온 세균이나 다른 어떤 병인들     과 작용하지 않고 이미 감작된 병원체에만 작용함

 

. 모든 특수, 비특수 방어작용은 신체가 이물질에 대해 인지할 수 있게 되며   . 이런 인지능력은 자기인지(self), 바자기인지(nonself)로 인식될 수 있음   . 왜냐하면, 생화학적으로 일정한 특성이 있기 때문임   . 사람이나 동물의 세포막은 미생물의 세포막처럼 단백질, 당지질 glycolipid, 당단백질     glycoprotein을 표면에 갖고 있기 때문에 이물질인지 자기자신의 구성물질인지 인지할      수 있게 됨   . 즉 이것을 항원(antigen)으로 인지함   . 항원은 특수방어기전을 자극하여 항체(antibody)를 생성하게 함   . 적혈구와 같은 인체 세포들은 표면에 수십 종의 항원을 갖고 있고 세균은 수 천종의      항원을 갖고 있음

 

ㅡ 비특수방어기전

 

. 물리화학적 관문벽(physical and chemical barrier) 일명 1차 방어선(first line of defense  against entrance pathogen)이라 하며 . 피부나 모낭, 그리고 한선(sweat gland)에 있는 미생물들은 표피나 진피에 의해   신체에 침입되는 것이 저지됨. 피부는 고지방과 산성화(acid surface)를 통해 미생물의 성장을 저지함

 

. 결국 피부에 있는 미생물들은 편평상피세포을 통해 계속적으로 제거됨   . 예를 들면, 비강점막, 구강점막, 폐, 소화기계는 외부에 개방되어 있는데,      표면은 점막으로 덮여있음    . 여기에서는 끈끈한 점액을 분비하여 미생물의 침입을 저지하며,       상피조직으로 공격을 막고 조직 내에 침입을 저지함   . 그리고 눈물이나 땀은 피부나 피부 구멍으로부터 미생물을 씻어냄     즉 눈물이나 땀에는 lysozyme효소를 갖고 있어 침입한 미생물의 벽을 공격하여 죽임

 

. 또 다른 신체의 기계적, 화학적 방어기전   . 점막이나 털은 공기가 상기도에 들어가기 전에 여과로 씻어내고    . 섬모들은 세균을 씻어내고, 이물질은 점막에 포착되면 소화기 쪽으로 보내 제거함

 

ㅡ 염증반응기전 

 

. 조직손상으로 세균이 침입하면,   . mast cell과 염기성백혈구(basophil는 histamine과 kinins을 유리시키는데  . 이것을 염증반응(inflammation response)이라 함  . 염증반응은 redness→heat→swelling→pain 단계를 거침

 

. 혈관과 모세혈관은 확장되고,    . 혈류가 증가하며 투과성도 증가한다. 그 결과 redness와 heat가 발생되고,    . 간질내에 체액이 축적되어 swelling이 되며, 혈장이나 혈장단백질이 이동함   . 동통은 부종으로 인해 조직압이 통각수용체나 신경 압박에 기인함    . 그리고 화학적 물질이 생성되어 신경의 종말단추를 자극하여 동통을 유발함. fibrinogen은 건강한 조직과 상처 난 조직세포와 분리하여 응괴를 형성하고,    . 중성구는 추화성에 의해 모세혈관벽에 부착하여 조직 속으로 삼출성으로 이주함. 대식세포(macrophage)와 중성구는 세균들이나 상처받은 조직을 탐식함. 염증반응은 전신적영향(systemic effect)으로 증상을 일으킴   . 즉 심박동수가 증가와 호흡율 증가로 체온상승과 전반적인 불쾌감을 느낌   . 많은 중성구가 세균과 싸우고, 발열인자(pyrogen)를 분비하여      체온상승으로 염증부위에서 백혈구의 활동을 활성화

 

ㅡ 식균작용

 

. 비특수방어기전(nonspecific defense)은 식균작용에 의해 일어남. 이 과정은 이물질과 죽은 조직을 탐식하는 백혈구에 의해 일어남   . 이들은 자기자신의 조직과 이물질인 항원(antigen)을 인지하고 식별하여    . 특별한 단백질을 이물질에 피복(coating)시키나 즉 탐식하기 전에 opsonin을 분비하여      이물질의 표면에 피복시킴   . 정상세포와는 반응하지 않음. 식균 과정   . 이물질이나 미생물들이 백혈구에 부착됨   . 백혈구는 허족(pseudopodia)을 이물질 주위에 냄   . 허족은 이물질을 삼키고 이물질들은 백혈구에 의해 환전히 둘러 싸이게 됨     그리고 백혈구 세포질내에 탐식소포 phaosome(phagocytic vessicle)에 의해 탐식됨   . phagosome은 단백질, 지방, 핵산, 복합다당체를 분해할 수 있는 강한 가수분해 효소인      lsosome과 결합함   . phagosome은 lysosome과 결합한 후에 이물질과 효소는 식소포막과 lysosome막에      의해 내부로 들어가게 됨 이것을 phagolysosome이라 하며, 이물질은 결합된 구역      내에서 소화가 됨   . 소화된 물질들의 일부는 백혈구의 영양물질로 공급되고, 나머지 물질들은       phagolysosome이 백혈구의 표면막과 결합하여 세포막 밖으로 제거됨

 

ㅡ 비특이성 물질

 

. 보체(complement)    . 보체는 11가지 단백질과 8개의 인자로 구성되어 있는 혈청단백질로서    . 신체 여러 부분에서 방어작용을 촉진시키는 기능을 갖고 있음

 

   . 이것은 혈액의 응고단계 처럼 각 단계마다 상호작용을 촉진하고 있음   . 보체는 항원항체반응을 활성화하고, DNA조각이나 세포막 파편, 다당체 trypsin 같은      소화효소 및 세균단백질과 결합하는 항체를 활성화 함   . 몇몇 활성보체 단백질들은 직접 세균이나 바이러스를 파괴하고, 세포에 바이러스의      부착을 막음   . 다른 활성보체 단백질들은 백혈구의 탐식작용을 활성화하고,      혈관을 확장하거나 chemotaxis의 유도물질로 작용함   . 항체형성 후에는 이물질과 작용함   . 그리고 항원항체 복합체 형성을 촉진하여 보다 빨리 효과적으로 일어날 수 있도록 함     Opsonin은 세균이나 바이러스 및 항원항체 복합체에 부착하여 식균작용을 도와주고,      탐식할 수 있도록 함

 

. properdin

   . proerdin은 혈청단백질로 파괴 작용을 갖고 있는 2가지 형태로 존재    . 기능은 단백질의 분자량을 유지하고 고정시켜 보체의 활동을 촉진     이 항체의 의존활동은 여러 형태의 감염에 대한 최초 방어작용으로서 중요

 

. 인터페론(interferon)    . 인터페론은 여러 형태가 있는데, 이들은 감염세포에서 생성되는 작은 분자량의 단백질로 구성됨   . 신체조직 세포에서 바이러스가 증식하지 못하도록 조직세포를 보호하는 기능을 갖고 있고     또한 신체의 최초 방어작용으로 츨현 함   . inteferon은 독자적인 구조단백질로 기능이 불가능하고, 조직세포와 결합하여 특수한 효소를      생산하여 바이러스가 증식에 필요한 특수단백질의 합성을 방해함   . 이러한 비특이성 신체방어작용은 면역활동이 천천히 일어날 때까지는 interferon의 활동이 급격하게     바이러스의 감염을 억제하게 함   . interferon은 림프구(lymphocyte)를 자극하여 암세포(cancer cell)나 바이러스 감염 세포를 공격함

 

ㅡ 특수방어기전 

 

. 신체의 특이성 방어작용을 면역반응(immune response)이라 함   . 특수한 단백질을 형성하여 이물질(antigen)을 식별하여 면역작용을 일으킴   . 또한 항원과 작용하는 특수 세포를 형성하거나 이물질을 파괴시킴   . 이런 일련의 기전을 면역(immunity)이라 함

 

. 면역은 신체의 장기나 림프조직에서 일어남   . 면역기능은 해로운 외부자극으로부터 신체를 보호하는 작용인데,    . 면역의 기본단위 세포는 림프구(lymphocyte)임   . 신체에는 약 2조개가 1억～1조개 항체를 생산함

 

. 모든 항체는 다 똑같지 않다. 수백만 단백질은 수많은 항원과 결합하여 제거됨   . 인체는 약 1백만 개의 항원을 인지할 수 있음   . 항체는 자기지신세포인지 이종세포인지를 식별하는 능력을 항진시키고,    . 개개인의 신체기능의 항상성(homeostasis)이나 신체기능의 보전 integrity을 유지하게 도와 줌   . 신체의 한 부분에서 다른 부위로 피부를 이식할 때 수용하게 하고,      다른 사람으로부터 이식할 때는 이종세포로 거절하게 함

 

. 신체가 이물질에 노출되면 기억세포에 기억되었던 항체를 생산하여 항원을 제거함   . 이것은 lymohocyte에 의해 일어난 방어작용임

 

 

□  면역반응 (immuno­response)

 

. 후천성 방어기전은 면역반응의 실체로 특이하게 자극되기 전까지는 활동을 하지 않고 대기상태에 있음. 따라서 어느 때나 적당한 자극이 있으면 이에 대비하여 활성화될 수 있는 준비상태에 놓여 있음. 면역반응은 체액성 면역반응(humoral immume response)과   세포성 면역반응(cellular immune response) 두 가지로 나타남

 

	체 액 성	세 포 성
. 세포의 종류 . 산물 . 방어대상	B세포, 형질세포 항체 세균	T세포 감작세포(activated "T" lymphocyte) 바이러스, mycobacteria, fungi

 

ㅡ 세포성 면역 (cellular immunity)

 

. 세포성 면역은 T임파구(Iymphocyte)에 의해 매개되고    . 지연반응 (장기이식시 거부반응, 담쟁이 옻나무(poiso ivy)에 대힌 거부반응)을 일으킴   . T임파구는 흉선(thymus) 존재 하에서만 성숙하는 특성을 보임. 세포성 면역반응은 장기이식(tissue transplants)시에 거부반응(host-vs-graft reaction)을 일으키게   하는 주 원인임   . 다른 사림의 신장이자 심장과 같은 장기를 이식하는 경우 이식 받은 사람의 면역계는 이식된 장기     조직과 조직적합성항원 (histocompatibility antigen)을 이종단백(foreign protein)으로 인식하고      그에 대한 면역반응을 일으키게 됨   . 따라서 장기이식을 받은 사람에게 면역억제제(immunosuppressive compound)를 투여하여 그      이식된 장기에 대한 일시적 관용을 유발시키게 됨   . 장기이식에 대한 거부반응은 세포성 면역반응에 의해서만 생기는 것은 아니고, 반대로 이식 받은      장기가 이식 받은 사람에 대해 하체를 생성할 때도 일어남 (graft-vs-host reaction).

 

. 세포성 면역은 또한 인체세포가 유전적으로 변형된 경우 (예:암세포),    . 그 세포를 파괴시킬 수 있어 우리 몸에 유익함    . 그러나 어떤 원인에 의해서 인지는 확실치 않지만 면역체계에 변화가 생기게 되면 자신의 정상       체세포에 대해서도 면역반응을 일으키는 자가면역반응(autoimmune reaction)이 생기게 되어 질병      을 유발시킴

 

ㅡ T-cell과 세포성면역  (중략)

   . 세포조정면역반응(cell mediated response)은 대식세포와 T-lymphocyte에 의해 일어남 ......

 ㅡ 체액성 면역( Humoral immunity)  

   . 체액성 면역은 혈액내에 존재하는 항체(antibody: immunoglobulim)에 의해 매개됨

......

ㅡ B-cell과 체액성면역

 

   . T4-helper cell의 도움을 받은 B-lymphocyte는 항체조정면역반응(antibodymediated immune       response)을 맡고 있음 ......

 

 

 ■  광우병과 면역물질

 

 

광우병과 관련한 일반상식 자료를 모아 본것. 신뢰성과 전문성은 미확인 된 것들이나, 관련되는 문제점 전체의 윤곽을 이해하는데 참고가 될것을 기대하며 정리하여 본 것임.

 

 

□  광우병 (牛腦海綿症, BSE: Bovine Spongiform Ecephalopathy)

  

. 광우병은 소의 뇌가 스펀지처럼 구멍들이 생겨 죽어가는 질병   . 이런 질환을 ‘전염성 해면양뇌증(Transmissible Spongiform Encephalopathy:TSE)’라고 통칭됨

 

   . 소의 광우병, 사람의 CJD 및 쿠루, 양과 염소의 스크래피는 서로 유사한 신경퇴행성의 질환임

 

 

. 광우병의 원인물질은 변성 프리온이라는 단백질의 전염 또는 유전에 의하여 발병 되는 것으로 알려짐   . 이 단백질은 건강한 포유류의 몸에도 있기 때문에          몸의 면역체계가 변성 프리온을 ‘적군’이 아니라 ‘아군’으로 인식해 공격하지 않으며   . ‘프리온’은 핵산이 없이 단백질로만 구성돼 있는 존재이지만, 자기복제가 가능하여 체내에서 증식됨

 

. 1986년 영국에서 16 마리의 소가 이 병에 걸린 것이 처음 발견된 것   . 이 후 매년 발병률이 급격히 증가   . 1996년 영국 젖소의 55%인 16만 마리가 전염됨   . 양에게는 광우병과 같은 증상을 일으키는 스크래피(scrapie)라는 병이 있는데   . 스크래피는 1732년, 스페인에서 처음 발견되었으나 영국에서 발견된 풍토병 정도로 인식됨   . 처음에는 슬로우 바이러스(slow-acting viruses)에의 감염으로 비롯된다고 생각해서,      이러한 질병들을 슬로우바이러스 감염(slow infection)이라고도 부름

 

. 광우병이 사람에게 감염되는지 여부를 두고 논란이 있던 중    . 1996년 영국에서 광우병이 사람에게 발병하는 '변형 크로이츠펠트-야곱병(vCJD)'과 관련된다고      추정함으로써 세계적인 문제로 대두됨   . 특성

 

. 다른 모든 생명체들이 지니고 있는 유전물질인 DNA나 RNA 핵산이 없다는 점에서   질병을 일으키는 것으로 알려진 다른 모든 병원체들과 구별됨. 또 다른 특이한 점은   단지 감염을 통해서만 질병을 일으키는 것이 아니라, 유전병이나 산발성 질환으로도 나타남

   

. 프리온 질환은 산발적인 발병 패턴을 보임     즉, 전체집단 중에서 질병이 발생하는 사례는 무작위적으로 일어나는 것처럼 보임      . 프리온 단백질은 감염 병원체로 작용할 수도 있고      . 다른 유기체에 전달될 때에는 전염병으로 작용할 수 있으며      . 또 돌연변이의 유전으로 나타날 수도 있음

 

. 변형 단백질 생성에 관한 분자 차원의 메커니즘은 앞으로 규명해야 할 과제임

 

 

□  크로이츠펠트-야콥병 (CJD, Creutzfeldt-Jakob disease)

 

. 1920년대에 독일 의사 크로이츠펠트(Hans G. Creutzfeldt)와 야콥(Alfons M. Jakob)이 처음으로 기술   . 중추신경계 퇴행성 질환   . 대개 40세에서 70세 사이의 성인에게서 발병   . 첫 증상은 대개 미약한 정신적 또는 행동상의 변화로 나타남   . 우울감과 기억력 감소 등 치매증상으로 시작   . 그로부터 수 주 혹은 수 개월 내에 점차 치매가 진행   . 수개월에 걸쳐 손발을 제대로 움직이지 못하고 혼수상태에 빠졌다가 사망하는 신경계통의 병

 

. 신경퇴행을 일으키는 원인 병원체는 발병 전에 몸 속에서 아무런 증상도 나타내지 않고 몇 년이고    잠복해 있어서, 슬로바이러스(slow virus)로 생각했으나. CJD는 다른 해면상뇌질환과 마찬가지로 바이러스 감염질환이 아니라 프리온(prion)이라는 색다른    병원체에 의해 발병한다는 증거가 나왔음

 

. CJD는 프리온 단백질에 감염돼 걸릴 수 있지만,   전체 사례 중 약 1%를 제외하고는 유전성이거나 산발성임   . 산발성이 전체 발병 사례의 대부분인 85∼90%를 차지   . 이 경우, 변형 단백질이 맨 처음 발생하는데 어떤 분자 과정이 관여하는지 분명하게 밝혀지지 않았음   . 나머지 10∼15%는 가족간에 유전을 통해 나타나는 양상을 보임   . 유전성인 경우에는 단백질을 암호화 하는 유전자에 생긴 돌연변이가 우성 형질로      부모에게서 자식에게 전달되는 것

 

 

□  프리온 (Prion)

 

. 명칭은 단백질성 감염성 입자(Proteinaceous Infectious Particle)에서 유래

 

. 이 단백질은 건강한 포유류의 몸에도 있기 때문에    . 몸의 면역체계가 ‘적군’이 아니라 ‘아군’으로 인식해 공격하지 않음   . ‘프리온’은 핵산이 없이 단백질로만 구성돼 있는 존재   . 모든 생물체의 근본이라고 알려져 왔던 핵산(DNA 또는 RNA)이 없이 존재함

 

. 인간과 동물 사이에 프리온이 전염된다는 사실이 실험실에서 증명됨   . 기생충, 세균, 바이러스, 진균 등과 함께    . 전염병을 유발할 수 있는 새로운 전염물질

 

. 어떤 동물에게 질환을 일으키는 프리온이 인간에게서도 프리온 질환을 일으키는지는 확실하지 않음. 정상적인 형태의 그 단백질이 어떤 기능을 하는지 아직 밝혀지지 않았지만   . 포유류와 조류의 두뇌에서 발견되는 것으로   . 정상적으로는 무해한 단백질의 변형체임   . 두뇌에 있는 세포들의 표면에 존재함   . 프리온 단백질은 오직 변형된 구조를 가졌을 때에만 질병을 일으킴   . 정상 단백질들을 자신과 같은 형태로 변형시키며 복제하여    . 그들이 신경세포 내에 축적되면 그 결과 신경퇴행을 초래함

 

. 병원성 단백질은 감염을 통해 두뇌에 침투할 수도 있으며,    . 또 그 단백질의 생산 암호를 만들어내는 유전자에 돌연변이가 일어남으로써 만들어질 수도 있음   . 일단 두뇌 속에 자리잡으면, 이 병원성 단백질은 주변의 정상 단백질들을 변형체가 되도록       유도함으로써 증식해감   . 스스로 복제하여 질병을 일으키고,    . 다른 생물체에게 전염되어 다시 복제하여 질병을 일으키는 물질임

 

. 프리온이 포유류의 몸에 존재하는 이유는 아직 밝혀지지 않았음   . 신경세포의 기능에 관여한다는 설   . 이온 운반체 역할을 한다는 설   . 밤낮 분간 같은 생체리듬을 조절한다는 설 등 다양한 추측이 나오고 있음   . 그러나 생쥐에서 프리온 유전자를 제거해도 눈에 띄는 변화는 나타나지 않음

 

   . 정상 단백질의 프리온 (PrPC)이 장기기억(long-term memory)을 유지하는 역할과 연관이 있음   . PrPC는 모든 장기조혈모세포들이 세포막에 PrPC를 발현하고 있으며, PrPC를 발현하지 않는      조혈모세포들은 cell depletion시 쉽게 제거된다는 연구보고도 있음 (stem cell renewal)

 

 

□  프리온의 구조

 

. 이성질체 (Isoforms)   . 프리온은 건강한 사람이나 동물의 신체 구석구석에서 발견되는 정상적인 단백질에서 만들어짐   . 하지만 감염물질에서 발견되는 프리온 단백질(Prion protein)은 이런 단백질과 구조가 다르며,       단백질분해효소(protease)에 의해 잘 분해되지 않음   . 이런 프리온 단백질 중 정상적인 단백질의 형태를 PrPC 라고 부름      (Prion Protein C,  C는 cellular또는 common의 약자)   . 감염성이 있는 형태를 PrPSc (Sc는 scrapie의 약자)   . PrPC는 구조적으로 잘 정의되어 있으나, PrPSc는 불명확

 

. PrPC

   . PrPC는 세포막에서 발견되는 정상적인 단백질   . 인간에서는 한 개의 이황화결합이 있는 209개의 아미노산으로 구성되어 있음   . 대개 α-helix 구조가 많고 β-sheet 구조가 적음   . Glycolipid를 통해 세포 표면에 고정되어 있는(anchored) 형태 한 종류와       세포막 속에 박혀있는 형태 두 종류가 있음   . 무슨 기능을 수행하는지는 아직 전부 알려져 있지는 않음   . PrPC는 쉽게 proteinase K에 의해 분해되며, 시험관내에서는 효소를 써서       glycolipid를 분해함으로써 쉽게 세포 표면에서 떼어낼 수 있음

 

. PrPSc

   . PrPC의 감염력이 있는 이성질체(isoform)가 PrPSc임   . PrPSc는 정상적인 PrPC 의 구조를 바꿈으로써 감염력이 있는 PrPSc로 전환시킬 수 있음   . PrPSc의 3차원구조가 아직 명확하지 않기는 하지만 정상적인 알파-헬릭스 구조가       베타–시트 구조로 대체된 것을 볼 수 있음   . 프리온을 형성하는 부분의 작은 아미노산 차이가 프리온 섬유의 표면에서는 뚜렷한 구조상의 차이로      나타나므로 프리온 단백과 동일한 아미노산 염기서열을 가지고 있는 자유 단백질만이 섬유가 늘어      나는데 쓰일 수 있다고 봄

 

 

□  프리온의 성질

 

. 바이러스와 대단히 흡사하지만 바이러스는 아님   . 열, 자외선, 소독물질, 화학물질, pH의 변화 등 외부환경에 대단히 강한 내성을 가지고 있음   . 일반적인 미생물의 소독 방법으로는 불활화가 불가능

 

. 프리온이 생물이 아닌 단백질 입자임   . 抗바이러스제제 등 지금까지 인류가 개발한 숱하게 많은 약제들이 모두 무용지물

 

. 분자생물학적으로 정상신경세포막에 존재하는 당 단백질   . 정상과 병원성 프리온의 명확한 차이는 형태뿐   . 정상 프리온은 나선 모양이고 병원성은 병풍 모양   . 병원성 프리온은 단단하게 뭉쳐 신경세포 안에 쌓여 세포를 파괴하고 정상 프리온마저       병원성으로 바뀜

 

. 변형 프리온은 단백분해효소(proteinase)에 분해되지 않고 . 400℃이상 온도에서 4시간 이상 소각하거나. 3기압으로 133℃ 20분 이상, 2% 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite),    2N 가성소다(sodium hydroxide)로 20℃에서 하루 밤 소독하여야 프리온을 사멸할 수 있음. 국제수역사무국(OIE)은 병원성 프리온이 많은 부위를 특정위험물질(SRM)로 정하고 수출입을 규제

 

. 광우병 특정위험물질(SRM, Specified Risk Materials)은 0.001g 만으로도 광우병을 전염 시킬 수 있음   . SRM: 소의 뇌, 눈, 척수, 머리뼈, 척주, 편도, 소장 끝부분 등

 

 

□  변성 프리온으로 발병되는 질병

 

 

. 인간: 쿠루(Kuru), CJD (Creutzfeldt-jacob's disease 크로이츠펠트-야코프병),           FFI (Fatal familial insomnia 치명적 가족성 불면증)

          GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)

. 동물: 소 광우병(해면상뇌증, BSE), 양 및 산양(스크래피, Scrapie),           사슴류 (만성소모성질병 Chronic Wasting Disease: CWD) 등

 

. 인간

   . Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and its varieties:

   . iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease (iCJD),

   . variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD),

   . familial Creutzfeldt-Jakob disease (fCJD),

   . sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD)

   . Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS)

   . Fatal familial insomnia (sFI)

   . Kuru

 

. 동물

   . Scrapie in sheep and goats

   . Bovine spongiform encephalopathy (BSE) in cattle

       (known as mad cow disease)

   . Transmissible mink encephalopathy (TME) in mink

   . Chronic wasting disease (CWD) in elk and mule deer

   . Feline spongiform encephalopathy in cats

   . Exotic ungulate encephalopathy (EUE) in nyala, oryx and greater kudu

   . Spongiform encephalopathy of the ostrich

 

 

□  감염경로 및 전파방법

 

. 소해면상뇌증(BSE)의 경우 현재까지 밝혀진 전파방법은 스크래피에 걸린 면양이나 소해면상뇌증에    감염된 소의 육골분 등이 함유된 사료를 섭취함으로써 감염이 이루어지는 것으로 보고되어 있고    접촉감염은 일어나지 않으며 수직전파의 가능성은 매우 낮지만 정확한 것은 밝혀져 있지 않음

 

. 임상증상 및 잠복기간   . 전염성해면상뇌증의 잠복기간은 수개월에서 수년으로 다양하고 평균 4-5년의 긴 잠복기를 가지는      질병으로 동물마다 약간의 차이가 있음

 

   . 주요 전염성해면상뇌증의 잠복기 및 임상경과기간                                      잠복기               임상경과기간    . 소해면상뇌증           2-8년 (평균 4-5년)    2주-6개월   . 스크래피                 2-5년*, **                1-6개월    . 사슴만성소모성질병  3-5년**                   2-3개월

 

. 소 해면상뇌증의 특징적 증상   . 감염된 소는 축사입구나 착유장 등 좁은 문을 통해 들어가기를 꺼려하고 착유 중 뒷발로 차는 등      외부자극에 민감   . 침울하고 매우 불안한 상태를 보임   . 이 병이 진행되면 투명한 침을 많이 흘리며, 이를 갈기도 함   . 스크래피 만큼 뚜렷하지는 않지만 가려움증을 보이며 자그마한 소리에도 매우 민감하게 반응   . 제대로 서 있지 못하고, 뒷다리를 절고 잘 넘어지며, 심한 경우 후지마비 증상을 보이다가      기립불능상태로 되어 결국 폐사됨

 

 

□  전염현황, 치료 등

 

. 소해면상뇌증의 정밀진단은 다른 미생물에 의한 전염성 질병과는 달리 원인체가 쉽게 분리되지    않으며, 현재까지 살아있는 상태에서 진단할 수 있는 혈청학적 진단방법이 개발되어 있지 않기 때문에   죽은 가축의 뇌 및 척수 신경조직의 정밀검사에 의해서만 진단이 가능

 

.  전염성해면상뇌증(TSE) 검색을 위한 정밀 진단법 (방법, 시료, 진단요령)   . 병리조직검사법,  포르말린 고정 뇌조직,  뇌조직의 특정적 공포변성 확인   . 면역조직화학염색법,  포르말린 고정 뇌조직,  변형 프리온(PrPSC) 항원검색    . 면역블로팅검색법,  신선 뇌조직,  변형 프리온(PrPSC) 항원검색    . 전자현미경 검사법,  신선 뇌조직,  Scrapie Associated Fibrill(SAF) 확인

 

. 프리온 단백질은 끓이거나 삶는 등 의 일반적인 소독 방법으로는 제거되지 않으며 특히 고기를 굽는   높은 온도에서도 잘 죽지 않음   . 따라서 최선의 예방방법은 광우병에 걸린 소와 관계된 음식을 먹지 않는 것   . 현재 인간 광우병 치료제로 개발된 약물은 없음. 독일 아스타메티카사는 현재 카타토론(Katadolon)이라는 상품명을 발매하고 있는 비마취성 진통제인  플루피르틴 말레이트(Flupirtine maleate)가 세포사멸을 저해하는 효과가 있음을 확인

 

. 프리온 유전자는 메치오닌(M)과 발린(V) 두 가지 형태가 있는데   . MM형, MV형, VV형 세가지로 존재   . M과 V는 아미노산의 일종

 

. 2004년 영국에서는 인간 광우병 환자 124명의 프리온 유전자 조사결과   . 모두 129번째 아미노산 (단백질의 구성단위) 자리에 부계와 모계에서 각각      메티오닌(M)을 받은 것으로 나타남   . 이 같은 M-M 경우 인간 광우병에 걸릴 확률이 높다는 것.    . 지금까지 확인된 인간광우병 환자의 경우는 MM유전자 형을 가진 사람들임

 

. 유럽이나 미국의 경우 MM유전자를 가지 사람이 38%로 알려졌으나   . 한국인의 경우 무려 95%나 되는 것으로 밝혀져 감염우려가 더 높다는 주장도 있음   . 한림대 의대 일송생명과학연구소 김용선 교수       . 건강한 한국인 529명의 프리온 유전자를 분석결과      . 94.3%가 M-M, 5.5%가 M-V, 0.2%가 V-V로 나타남                   (2004년 ‘저널 오브 휴먼 제네틱스’)      . 인간 광우병과 유사한 산발형 크로이츠펠트야코프병에 걸린         한국인 환자 150명의 프리온 유전자를 조사한 결과,       . 그 결과도 역시 129번 아미노산이 모두 M-M이었음                   (2005년 10월 ‘뉴로제네틱스’)

 

. 극 미량 프리온 탐색기술 개발 중    . 살아 있는 소나 사람에게서 병원성 프리온을 정확히 측정하기란 매우 어려움    . 수십pg (피코그램, 1pg은 1조 분의 1g) 이하의 극 미량을 찾아내야 하기 때문   . 국내에서도 항체에 DNA를 붙여 항체가 병원성 프리온을 인식하면 DNA를 증폭시켜 측정하는      방식 등을 개발하고 있음

 

. 1970년대 말 90년대 초기 오염된 고기를 먹은 것이 감염의 시작이라면,   CJD 질병의 정점에 도달하기에는 아직 이르다는 주장도 있음 (잠복기가 길기 때문)    . 예일 의과대학에서 알츠하이머 병으로 죽은 환자 46명의 사후 부검실시 결과       이중 6명이 알츠하이머가 아닌 CJD로 죽었다고 하며   . 피츠버그 의학대학에서도 알츠하이머병으로 사망한 54명 환자의 뇌 검사결과       그 중 3명, 5%의 환자가 CJD로 사망한 것으로 발표됨   . 미국 질병관리운동본부 (알츠하이머병 사망자 수)      . 1979년 (653명)  - 1991년 (13,768명)  - 2002년 (58,785명)      . 24년 동안 미국 알츠하이머병 사망 환자 수가 9배 가까이 급증했다 함

 

 

  . 인간광우병은 1994년 영국 정부가 공식적으로 인정한 이래 2006년 8월30일 까지,

   . 전세계적으로 194명이 감염되어 183명이 사망한 것으로 집계됨

   . 영국 162명 감염(156명 사망). 프랑스 18명 감염(17명 사망)

   . 인간광우병 환자 발생국가 (11개국)

     영국.프랑스.아일랜드.이탈리아.미국.캐나다.사우디아라비아.일본.네덜란드.포르투갈.스페인

   . 한국도 유사한 형태 사망은 있었지만, 뇌 조직검사로 확인된 건은 아직 없음

                                                      (한겨레21, 2006.11.07.)

 

   . 소(BSE) 발병 통계 (단위: 마리, 1985~2004(?)년 OIE, 위키백과)        영국(183,803), 아일랜드(1,853), 포르투갈(875), 프랑스(891), 에스파냐(412),         벨기에(125), 이탈리아(117), 독일(312  415), 일본(26), 캐나다(9), 미국(3)

 . 최근 년도별(세계 발병) :

      . 1997년(4,553), 2002년(2,179), 2004년 이후(년간 천마리 이내)

      . 2007년 세계 11개국에서 총 141 건 발생에 불과함

      . 미국 : 지금까지 총 3마리 (이 중 2마리는 영국산 수입)

 

  . 최근 미국산 수입소 관련 기사

      . 일본은 모든 SRM을 제거, 소각토록 하고 있음

      . 유럽연합(EU)은 12개월 이상 소의 SRM을 무조건 폐기토록 하고 있음

      . 96개국이 30개월 이상 된 뼈있는 미국산 쇠고기 수입

      . 미국에서 사육되는 소의 97%는 20개월령 이내에서 도축되지만

      . 미국에서 한해 3500~4000만 마리의 소가 도축되기 때문에 30개월 이상도 양적으로는 큼

 

 

 

 

 

■  면역학 강의노트                                                            Fm :  네이버 블로그 “참치”,  강의노트 중에서 (일부발췌)
                                                            면역학 기본사항의 이해를 위한 자료로서 선정하여 봄

□  면역

 

. 감염성 질병으로부터 숙주를 보호하는 체계
. E. Jenner의 종두법 (vaccination)
. 미생물에 대한 면역반응
. 화학물질에 대한 면역반응
. 자신의 세포나 외부에서 이식된 세포에 대한 면역반응
 
. 면역반응의 또 다른 면
   . 염증반응 (inflamation)
   . 알러지 (allergy)와 같은 과민반응 (hypersensitivity)
   . 자가면역증 (autoimmune disease)
   . 조직이식 거부반응 (transplantation rejection)

 

ㅡ 항원 (antigen)과 항체 (antibody)

 

. 항원은 항체와 결합하는 물질
   . 어떤 항원은 항체가 아닌 다른 종류의 면역반응을 유도
   . 단백질, 지방, 핵산, 탄수화물 그리고 수 많은 화학물질 등이 항원
. 항체 (antibody)
   . 항원과 결합하는 단백질
   . 혈액에 많이 존재하고, 체액이나 조직에도 존재하며, 심지어 조직 밖으로 분비
   . 임프구의 표면에 있던 면역글로부린 (immunoglobulin, Ig)으로 항원수용체의 기능
   . 항원의 자극으로 인하여 세포 밖으로 분비된 형태
   . 항원의 작용을 무력화시켜, 항원의 감염성이나 독성을 중화 (neutralization)
  
ㅡ 사이토카인 (cytokine)과 보체 (complement)

 

. cytokines
   . 면역 세포들의 상호작용에 관여하는 단백질
   . 호르몬처럼 자신이나 다른 세포에 작용하여 세포의 성질을 변하게 만듦
. 보체 (complement)
   . 혈액 중에 녹아 있는 단백질
   . 항체의 기능을 보충해 주는 단백질
 

ㅡ 면역세포

 

. 임프구 (lymphocytes)
   . 면역반응을 결정 짓는 가장 중요한 세포
   .  B 임프구, T 임프구, 자연살해세포
. 보조세포 (accessory cells)
   . 단핵식균세포 (mononuclear phagocytic cells)
   . 과립구 (granulocytes)
   .  Mast cell, dendritic cell, platelet 등
 

ㅡ 자연면역 (natural immunity)과 획득면역 (acquired immunity)
 
. 자연면역
   . 항원과 상관없이 자연히 존재하는 면역반응
   . 외부로부터 항원이 들어오기 전에도 이미 존재 (innate immunity)
   . 침입한 미생물들에 대하여 즉시 반응
   . 항원을 일차적으로 제거해 주는 역할
   . 항원을 서로 다르게 또는 특이적으로 구분하는 능력은 없거나 낮은 편임
. 획득면역
   . 항원이 침입하게 되면, 그 항원에 의하여 유도되어 얻어지는 (획득되는) 반응
   . 반응을 유도한 항원에 대하여 만 나타나기 때문에, 특이적면역 (specific immunity)
   . 유도되는 반응으로 자연면역보다 늦게 반응
   . 이전에 들어 왔던 항원을 기억하는 성질이 있음
 
‧  이들 두 가지 면역반응은 서로 잘 협동하여 침입자로부터 숙주를 보호
 

ㅡ 자연면역과 획득면역을 구성하는 요소들

 

   . 자연 면역

      . 우리 몸에 있는 여러 가지 일차적인 방어기구
      . 피부, 호흡기, 소화기, 생식기 등의 점막면역체계
      . 눈물의 Lysozyme
      . 위의 염산 
      . 자연면역세포- 대식세포 (macrophage), 호중구 (neutrophil), 자연살해세포 (NK cell)
      . 보체와 사이토카인

   . 획득면역반응
      . B 임프구와 T 임프구
      . 특이적 항원수용체-항체 (antibody), TCR
  
. 획득면역반응의 성질

   ‧ 항원에 대한 특이성 (specificity)
   ‧ 특이성 종류의 다양성 (diversity)
   ‧ 이전에 들어온 항원을 기억 (memory)- 예방접종
   ‧ 능동면역 (active immunization)과 수동 면역 (passive immunity)
  
. 능동면역반응이 유도되는 세 가지 과정

   ‧  능동면역반응의 삼 단계
      . 임프구의 항원 인식 (cognitive phase)  :

           T 임프구의 TCR, B 임프구의 immunoglobulin
      . 임파구의 활성화  (activation phase) :

           임프구 수의 증가 (proliferation), 새로운 기능획득 (differention) 
      . 항원의 제거 (효과단계, effector phase) :

           작용세포 (effector cells)와 작용단백질 (effector proteins)

 

ㅡ 면역반응

 

‧ 세포 매개성 면역반응 (Humoral immunity)
   . Cytotoxic T cell이나 자연살해세포의 경우처럼 세포가 직접 항원을 제거하는 경우
   . 종양세포에 대한 면역반응이나 바이러스에 감염된 세포에 대한 면역반응
‧ 체액성 면역반응 (cell mediated immunity)
   . 항체처럼 세포와는 독립적으로 항원과 반응
   . 세포와 연관되어 있지 않는 세균 등과 같은 항원에 대한 면역반응
  

ㅡ 클론 선택 이론 (clonal selection theory)

 

‧  획득면역반응은 아주 특이적이긴 하지만, 아주 다양하여 어떠한 항원에 대하여도 반응
‧  Burnet의 클론 선택이론
   . 항원이 자신과 반응할 수 있는 항원수용체를 가진 임프구 클론을 선택하여 활성
   . 수 많은 B 임프구 들은 각각 세포표면에 한가지 특이성의 항체를 보유
   . 우리 몸에는 항원이 들어오기도 전에 이미 다양한 종류의 임프구 클론들이 존재
   . 항원은 자신과 반응하는 항원수용체를 가진 B 임프구 클론들만을 활성화
‧  T 임프구 레파토리 또는 B 임프구의 레파토리 (T cell repertoire or B cell repertoire)
 
‧  면역반응은 다세포 생명체에서 잘 발달됨
   . 외부 침입자에 대한 방어
   . 세포들 간의 조화
‧ 단세포 생명체의 면역반응
   . 원생동물 (protozoa)의 식균작용 (phagocytosis)
   . Streptomyces와 같은 세균이나 많은 종류의 곰팡이의 항생물질 (antibiotics)
   . 산호의 graft rejection
   . 해면동물의 응집 현상
‧ 포유동물에서 면역계를 구성하는 요소들은 동물들마다 서로 유사

 

ㅡ 항원 (Antigen)

 

‧  항원은 우리 몸에 들어와 항체를 만들게 하며, 만들어진 항체와 결합할 수 있는 물질
   . 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산, 화학물질
‧  항원은 T 림프구 면역반응을 유도할 수 있음
   . 단백질
. 항원성과 면역원성 (antigenicity vs immunogenicity)

   ‧ 어떤 항원은 조건이 맞아야 항체 생산이 유도
      . 면역원이라고 부름(immunogen)
   ‧ 합텐 (hapten)과 운반자 단백질 (carrier protein)
      . 합텐은 분자량이 작은 유기화학물질 (small organic molecules)로

          그 자체만으로는 항체생산을 유도하지 못함
      . 합텐을 BSA와 같은 다른 단백질에 결합시켜 주사하면, 항체가 생산됨(carrier) 
      . 합텐은 합텐에 대한 항체를 생산하는 B 림프구와 반응하며

      . 운반자 단백질은 운반자와 반응하는 T 림프구와 반응하여 합텐에 대한 항체의 생산을 유도

 

 

□ 면역원성을 결정하는 요인들

 

‧  면역원성
   . 항원의 이질성 (foreignness), 분자량 (molecular size),

     화학조성과 복잡성 (chemical composition and complexity),

     항원제시세포와의 결합성 (antigen presentation)
      . 숙주의 유전적 구성, 항원의 양과 투여경로, 에져반트 (adjuvant)의 사용
‧  항원의 성질과 면역원성 
      . 항원이 다른 생명체의 분자 
      . 분자량이 5000달톤 이상 
      . 항원의 화학조성, 특히 항원이 단백질일수록 유리 
      . B림프구는 항원이 단백질, 탄수화물, 지방, 핵산 등 어떤 것이라도 반응할 수 있으나,

        T 림프구는 단백질항원과만 반응
 
‧  항원 외적인 요소 
      . 숙주의 유전적 조성
         . 주 조직적합복합체 (MHC, major histocompatibility complex)유전자 
      . 항원의 양과 투여 경로 
         . 너무 많은 양의 항원과, 너무 적은 양은 내성 (tolerance)을 유도 
         . 반복된 항원의 주사는 항체생산에 유리 
         . 비경구적인 투여 (parenteral)는 경구적인 투여보다 면역반응을 잘 유도 
      . Adjuvant (에져반트)의 사용 
         . 항원과 혼합하여 투여하면 항원에 대한 면역반응을 높여 주는 물질 
         . Aluminum potassium sulfate (alum), Freund's adjuvant 
         . 항원이 조직 내에 오래 지속되게 하거나 대식세포를 자극

  
. 항원 결정부위 (antigenic determinant, epitope)

   ‧ 항체는 항원과 상보적으로 결합하며, 항원의 일부 지역에 결합
      . T 림프구의 T 세포수용체 (TCR)도 항원의 일부분과 반응
      . 항체나 TCR과 결합하는 항원의 일부 지역을 항원결정부위 또는 에피톱 (epitope) 

 ‧ 에피톱의 특성 
   ‧ 항원의 일부분 
   ‧ 항체는 항원의 입체구조를 인식하며,

   . 에피톱의 구조는 항원 내에서 어떤 것은 연속적일 수도 있고

      어떤 것은 서로 떨어진 부분이 입체적으로 모여서 이루어진 부분임
      . TCR의 경우는 언제나 연속적임
   ‧ 크기가 큰 항원들은 여러 개의 항체 에피톱이 존재함
      ‧ TCR의 경우도 마찬가지

 

‧ T 림프구의 항원 결합
   . B림프구의 경우와는 아주 다름
      . 구조를 인식하지 않고, 아미노산 배열을 인식
      . T 림프구는 단백질 항원과만 반응하며,

        또한 그 단백질 항원이 다른 세포 (항원제시세포)에 의하여 조작되어 지시되었을 때에만 반응함
 
‧  항원의 항원결정부위가 T 림프구와 B 림프구 (항체)에서 다른 것의 의미
   . 항원을 보다 정밀하게 검색하므로 항원 외부 변형을 감지하여 면역반응 회피를 방지
‧  면역 우성 에피톱 (immunodominant epitope)
   . 림프구 강하게 반응하여 강한 면역반응을 유도하는 에피톱

 

□  혈구 생성과정 (hematopoiesis)

 

‧ 혈구는 hematopoeitic stem cell (HSC)이라는 전구세포로부터 만들어짐
   . 살아있는 동안 계속하여 다른 혈구로 전환되며, 계속하여 재생산
   . 사람에서 임신 초기에는 배아의 난황 (embryonic york sac)에서 생산
   . 임신 삼 개월 이후에는 태아의 간 (liver)에서 이루어지다가 비장 (spleen)에서 생산
   . 임신 말기부터는 골수 (bone marrow)에서 혈구 생산

‧ 골수의 전구세포
   . Pluripotent stem cell
   . 전체 골수세포의 0.01% 이하 정도로 소수
   . Lymphoid progenitor cell과 myeloid progenitor cell로 분화되며 다시,
   . B cell, T cell, NK cell과 적혈구, 과립구, 대식세포, mast cell, megakaryocytes 등 세포로 분화

‧ 골수의 stromal cell
   . 전구세포의 증식과 분화에 필요한 세포상호작용을 제공
   . 증식 중인 혈구들을 위한 cytokine과 같은 각종의 성장인자를 제공

‧ 혈구의 수는 일종의 균형상태 (balance)를 이루고 있음
   . 혈구 생산과 programmed cell death 또는 어팝타시스 (apoptosis)

 

 

□  면역세포 (immune cells) 
 
ㅡ 임프구 (lymphocytes)

 

‧ 작은 임프구 (small lymphocytes)
   . 골수에서 성숙되어 아직 항원을 인식하지 못한 임프구
   . 순진한 임프구 또는 휴지기 임프구 (naive, resting or virgin lymphocytes)
   . 골수의 전구세포로부터 성숙되어 만들어짐

 

‧ 임프 아세포 (lymphoblast)
   . 임프구가 항원을 인식하여 활성화된 상태

      . 단일클론 (monoclonal activator) 또는 소수 클론활성화인자 (oligoclonal activator)
   . Lectin 또는 초항원 (super antigen)도 아세포전환을 유도

      . 다클론활성화인자 (polyclonal activator)
   . 세포가 커지고, 세포질이 많아지며, 전사와 복제가 증가되어, 결국은 분열
   . 아세포전환 (芽세포전환, blast transformation)
   . 일부는 작용세포 (effector cell)나 기억세포 (memory cell)로 전환

 

‧  세가지 임프구
   . B cell, T cell, 자연 살해 세포 (natural killer cell, NK cell)
   . B 임프구는 항체를 생산하기 때문에 체액성 면역반응에서 중요
   . T 임프구는 면역 반응의 조절과 세포매개성 면역반응에서 중요

      . Helper T cell과 suppressor T cell, cytotoxic T cell (CTL)
   . 자연 살해 세포는 자연면역반응에서 암세포나 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 기능

 

‧ CD antigen
   . 임프구들은 서로 모양이 비슷하여 현미경으로는 구별할 수가 없음
   . 세포 표면에 어떤 표면단백질들을 가지고 있는 지를 이용하여 세포를 구분

      . 분화집단 (cluster of differentiation, CD)
      . CD 분자의 종류는 세포의 분화단계나 활성화 단계에 따라 다름
 

ㅡ 단핵 식균 세포 (mononuclear phagocytes)

 

‧ 식균작용 (phagocytosis)을 나타내는 세포
   . 단구 (monocytes), 대식세포 (macrophage)
   . 골수의 전구세포로부터 분화 성숙되어 만들어짐
   . 임프조직의 망상내피계 (reticuloendothelial system)를 구성

      . Reticular cell (격자세포)
   . 일부의 대식세포는 microglial cell, Kupper's cell등으로 불림
   . 휴지기 대식세포 (resident macrophage)는 활성화되어

      . 염증반응 대식세포 (inflammatory macrophage)

      . 활성화된 대식세포 (activated macrophage)

‧ 대식세포의 특성
   . 배양 중에 배양접시의 표면에 붙어서 자라는 세포
   . 후라이한 계란 모양을 하고 있고, 핵의 모양은 말발굽 모양을 함
   . 세포 안에 많은 종류의 주머니(vesicle)를 가짐

      . 효소, 혈장단백질, 염증반응매개물질, 독성이 있는 산소나 질소 중간체 등
   . 세포의 표면에는 여러 가지 항체에 대한 Fc receptor와 보체에 대한 수용체

      . 항체나 보체가 결합된 항원을 식균작용으로 제거 (opsonization)

 

‧ 대식세포의 기능
   . 섬유아세포 (fibroblast)와 혈관 내피세포의 성장인자를 생산하여 손상된 조직의 치유
   . Activated macrophage에 의한 종양세포의 파괴
   . 자연면역에서 미생물, 항원, 죽은 조직, 적혈구등을 식균작용으로 파괴
   . 염증반응에 관여하는 물질이나 cytokine을 분비하여 염증반응을 조절
   . 혈액응고인자나 보체 단백질, 혈관생성인자도 분비
   . 획득면역반응에서 항원의 조작과 제시 (antigen processing and presentation)
   . 체액성 면역반응에서 작용세포 (effector cell)로 활동
   . 지연성 과민반응 (delayed type hypersensitivity)에서 항원을 제거하는 기능
   . 면역세포의 작용을 조절하는 cytokine을 분비하여 면역반응을 조절

 

ㅡ 과립구 (granulocytes)

 

‧ 주로 혈액에 존재하며 세포질에 과립성 입자를 많이 가지고 있는 세포
   . 염증반응에서 항원이 있는 곳으로 유인되어 항원을 제거하는 작용 (effector cells)
   . 골수의 전구세포로부터 분화 성숙되어 만들어지며
   . 호중구, 호산구, 그리고 호염구의 세 가지

 

‧ 호중구 (neutrophil)
   . 여러 개의 자루모양의 핵을 가진 세포 (PMN leukocyte, 다형핵 백혈구)
   . 세균 감염시 세균을 식균작용으로 제거

‧ 호산구 (eosinophil) 
   . Eosin과 같은 산성의 염색약에 잘 염색이 되는 염기성과립을 가지고 있는 백혈구
   . 기생충에 대한 면역

‧ 호염구 (basophil)
   . Romanowsky 염색약에 보라색으로 염색되는 산성의 과립을 가지고 있는 세포
   . 세포 표면에는 친화력이 높은 IgE 수용체를 가짐
   . 알레르기 (allergy) 반응의 시작에 중요.
 
ㅡ Mast cell (비만세포)

‧ 조직에 존재하는 세포로, 피부, 결체조직, 점막조직 등 다양한 조직에서 발견
‧ 호염구와 마찬가지로 IgE 항체와 결합하는 성질이 있어서 allergy 반응의 시작에 중요
 
ㅡ Dendritic cell (수지상세포)

‧ 신경세포처럼 세포질이 세포 본체로부터 뻗어져 나온 가지 모양을 하고 있는 세포
‧ 피부에서는 Langerhans cell이라고 부르기도 함
‧ Class II MHC를 다량 발현하고 있고,

  세포질에서 뻗어져 나온 부분이 많기 때문에 효과적으로 항원을 helper T cell에 제시할 수 있는 기능
  
  
□  임프조직 (lymphoid tissues)
 
‧ 임프조직, 또는 임프기관 (면역조직 또는 면역기관; lymphoid tissue or organ)
   . 면역세포들이 모여서 만들어진 조직
   . 면역세포의 상호작용이 용이하게 일어나도록 구성
   . 우리 몸의 여러 지역에 존재함

 

‧ 임프기관

   . 면역세포를 만드는 조직, 1차 임프기관(primary lymphoid organ)
      . 생산적인 임프기관 (generative lymphoid organ)
      . 골수 (bone marrow)와 흉선 (thymus) 그리고 새의 bursa of fabricius

   . 면역반응이 일어나는데 필요한 조직, 2차 임프기관 (secondary lymphoid organ)
      . 말초임프기관 (peripheral lymphoid organ)
      . 임프절 (lymph node), 비장 (spleen), 충수 (appendix), tonsil, Peyer's patch

. 골수 (bone marrow)
   ‧ 전구세포 (stem cell)로부터 혈구를 만드는 조직
   ‧ 혈구 생성과정 (hematopoiesis)
 
. 흉선 (thymus)
   ‧ 목뼈 앞 (anterior mediastinum)에 있는 두개의 잎 (엽, lobe) 모양의 기관
   ‧ T 임프구의 생산
   ‧ T cell들이 자신의 MHC에 결합된 항원을 인식하는 방법을 획득
      . 흉선의 교육 (thymus education)
 
. 임프절 (lymph node)
   ‧ 임프관의 중간에 놓여 있으며,

   . 주로 세포나 조직 사이로 들어온 항원에 대한 면역반응이 일어나는 장소
   ‧ 입수관 (afferent lymphatic)과 출수관 (efferent lymphatic)이 있음
 
. 비장 (spleen)
   ‧ 왼쪽 상복부에 있는 붉은 색의 껍질로 둘러싸인 기관으로,

   . 하나의 동맥이 들어와서 다시 여러 개의 세동맥 (arteriole)으로 갈라져 있는 기관
   ‧ 비장의 세동맥 주위에 세동맥 주위임프계 (periarteriolar lymphoid tissue, PALT) 존재
 
. 기타 임프 조직
   ‧ 점막면역계 (mucosal immune system, MALT)
      . 소장의 Peyer's patch, 맹장 (appendix)의 lymphoid follicle, 인후 (pharynx)의 tonsil,

         상.부 호흡기의 submucosal lymphoid follicle
   ‧ 표피면역계 (cutaneous immune system)
   ‧ 비정상적인 임프조직 (ectopic lymphoid system)
      . 관절염 환자의 관절에 형성된 lymphoid follicle
 
ㅡ 임프구와 임프의 순환
 
‧ 임프 순환
   . 임프는 조직과 세포 사이에서 모여서 작은 임프관을 통하여 이동
   . Thoracic duct와 right lymphatic trunk라는 커다란 임프관으로 모이게 되며,
   . 대정맥으로 합쳐져 심장으로 들어가고,
   . 심장으로부터 동맥을 거쳐서 나오게 되며, 모세혈관을 통하여 다시 조직으로 이동

‧ 임프구의 순환
   . 혈관의 임프구는 high endothelial venule (HEV) 통과하여 조직으로 이동
   . 순환중인 임프구는 다시 임프조직으로 들어갈 수 있음

 

. 임프구의 귀환 (lymphocytes homing)
. 임프구귀환수용체(lymphocyte homing receptor)와 혈관주소단백질(vascular addressin)의 상호작용

 

□  면역계 (immune system)

 

‧ 면역계 (immune system)
   . 면역기능에 관여하는 세포나 조직의 모여서 이루어진 하나의 체계 (system)
   . 임프구와 보조세포, 그리고 이들이 모여서 만들어진 임프조직 (lymphoid tissue)

‧ 면역계를 구성하는 세포
   . 백혈구 
   . 임프구 (T cell, B cell)와 보조세포
   . 임프와 혈액을 통하여 순환하기 때문에, 거의 모든 조직에도 존재
   . 혈액 및 임프조직에 다량 존재 (accessory cells)

‧ 임프조직
   . 면역세포들 간의 상호작용이 유기적으로 일어나도록 구성
   . 항원에 대한 면역반응을 유도 (2차 임프조직)
   . 면역세포의 생산 (일차 임프조직)
‧ 면역세포나 면역조직의 이러한 특성들이 상대적으로 적은 수의 임프구로도 효과적인 면역반응이 가능
  
ㅡ 임프관과 임프조직

. 임프관은 온몸에 배열되어 있으며,

. 오른쪽 대임프관 (right lymphatic duct)와 흉관 (thoracic duct)을 통하여 대정맥과 합쳐지며,

. 심장의 혈액과 합류하게됨

. 훙선과 골수 이외에는 모두 이차면역기관들임
 

ㅡ 항원과 항체의 결합

‧ 항원 특이성이 다른 항체들은 light chain과 heavy chain의 V 지역의 아미노산 배열이 서로 다름
‧ V지역의 CDR 지역은 마치 손가락처럼 frame work 지역 위에 연장되어 나온 고리모양 (extended

    loop)

. 이들 loop 모양의 돌출된 지역이 항원과 상보적인 구조를 이루어 마치 열쇠와 자물통 모양으로 결합
   . 수소결합, 이온결합, 소수성 결합 등의 상호작용
 
‧ Affinity (친화력)와 avidity (강해진 친화력, 탐욕성) 
   . Affinity란 항체에서 하나의 항원결합지역과 하나의 항원이 결합할 때의 친화력 
      . 하나의 항원결합부위의 해리항수 
      . 해리항수 (dissociation constant, Kd)=[Ag][Ab]/[Ag-Ab] 
      . Kd 값이 낮으면 낮을수록 항체의 항원에 대한 친화력이 높은 것이며,

        그 값이 높을수록 친화력이 낮은 것임
   . Avidity는 항체 분자 전체의 항원에 대한 친화성은

      . 각각의 항원결합지역의 친화력을 산술적으로 합친 것 보다 훨씬 강하게 나타나는 현상을 말함
      . 한 분자의 항체는 적어도 두 개 이상의 항원 결합부위를 가지고 있고,

      . 항원들도 에피톱이 여러 개이므로, 하나의 항원결합지역에 하나의 에피톱이 결합하게 되면,

         다른 에피톱들은 아주 쉽게 다음 항체와 반응 
   . IgM 급의 항체는 항원결합부위를 10여 개나 가지고 있기 때문에

      . IgG에 비하여 훨씬 강한 어뷔더티를 나타냄
      . IgM 급의 항체는 그 친화력이 비록 IgG 급 항체에 비하여 낮더라도

        높은 어뷔더티 덕분에 효과적으로 항원과 결합

ㅡ 항체의 구조 (Structure of Immunoglobulins)   

         

‧ 항혈청에 들어 있는 항체의 생화학적 연구 
   . 항원결합성이 다른 여러 항체라도 서로 그 구조가 매우 유사 
      . 전하 (charge), 크기 (size), 용해도 (solubility)등이 유사 
   . 전기영동시 항체는 albumin, α-globulin, β-globulin 보다 더 음극 쪽에 모임
      . γ-globulin 또는 immunoglobulin (Ig)

. 다섯 가지 집단의 항체 (항체의 급 (class) 또는 아이소타입 (isotype)
   . 사람이나 생쥐의 경우에는 IgG, IgM, IgA, IgD, IgE 
   . IgG와 IgA 급에 속하는 항체들은 보다 더 작은 단위의 집단으로 구성 
      . 아급 (subclass) 또는 아형 (subtype) 
      . 사람의 경우 IgG급의 항체에는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등의 아형이 있으며,

          . IgA 급의 항체에는 IgA1, IgA2 등의 아형이 존재
‧ 항체의 항원 특이성의 종류는 매우 다양 
   . 약 107-109 정도 
   . 항원결합부위 지역의 아미노산 배열이 서로 다르나 (V region),

   . 그 외의 지역의 아미노산 배열은 같은 급의 항체에서는 서로 완전히 같음 (C region) 
 
 
□ 항체 단백질의 분해와 환원처리

‧ IgG급의 항체를 2-mercaptoethanol과 같은 환원제로 처리 
   . 큰 사슬 단백질(heavy chain)과 작은 사슬 단백질(light chain)이 확인 
      . Disulfide bond에 의하여 서로 공유 결합
      . Heavy chain의 분자량은 50,000 달톤 
      . Light chain의 분자량은 25,000 달톤 
   . 한 분자의 IgG는 두 개의 heavy chain과 두 개의 light chain으로 구성

‧ IgG 항체를 단백질 분해효소인 papain으로 절단 
   . 항원과 결합할 수 있는 Fab (antibody binding fragment) 조각과

      항원과 결합하지 못하는 Fc (crystalizable fragment) 조각으로 나뉨 
   . 두 분자의 Fab와 한분자의 Fc 조각이 얻어짐 
      . 하나의 IgG는 두 분자의 항원과 결합

‧ IgG 급의 항체는 두 개의 단백질 사슬로 구성되어 있으며, 두 분자의 항원과 결합 
   . 두 분자의 heavy chain과 두 분자의 light chain이 서로 쌍을 이루고 있으며 
   . 두 개의 항원 결합부위가 존재하는 전체적으로 Y자 모양을 한 단백질임 
   . Heavy chain 과 light chain은 서로 사슬간 disulfide bond와 같은 공유결합 외에도

      . 소수성 상호작용 (hydrophobic interaction)등과 같은 비공유결합으로 인하여 안정된 구조를 형성 
   . 하나의 항체 분자를 구성하는 각각의 heavy chain과 light chain의 아미노산 배열이 완전히 같음
   . 두 사슬의 아미노 말단 지역에 항원결합부위가 존재하기 때문에

      . 하나의 항체에는 두 개의 똑같은 항원결합부위가 존재

 

□ 항체의 구조

 

‧ 항체의 light chain
   . 약 25,000 달톤 정도 되는 단백질로서, 약 220개의 아미노산으로 구성 
   . Heavy chain에 상관없이 사람에서는 κ 또는 λ chain이라고 부르는 두 가지 급 (class)만이 존재 
      . 항체의 급은 light chain과는 상관없이 전적으로 heavy chain에 의하여 결정 
   . 서로 다른 여러 항체의 κ chain은 아미노 말단 (N-terminal)의 아미노산의 배열은 서로 다르나,

      . 카복시 말단 (C-terminal)의 아미노산의 배열은 서로 같음
      . 다양한 지역 (variable region, V region)과 일정한 지역 (constant region, C region) 
      . 이와 같은 아미노산 배열 형태는 λ chain에서도 확인 
   . κ 또는 λ chain의 V 지역은 heavy chain의 V 지역과 함께 항원 결합 부위를 구성

‧ 항체의 heavy chain 
   . 50,000-70,000 달톤 정도되는 단백질로서, 약 450-700개의 아미노산으로 구성 
      . Light chain과는 달리 당이 결합된 당 단백질 
   . 각각의 급에 따라 서로 다른 단백질이 존재 
      . IgG 항체는 γ heavy chain, IgD는 δ chain, IgE는 ε chain, IgM은 μ chain, IgA는 α chain을 가짐
   . 서로 다른 IgG 항체에서 γ heavy chain의 아미노산 배열을 비교해 보면,

      . Light chain처럼, 아미노 말단 쪽의 100개 아미노산의 배열은 서로 다르게 구성되어 있으나, 

      . 그 뒤의 300여 개 아미노산의 배열을 각 항체마다 서로 매우 유사하거나 같음
      . Heavy chain의 경우도 다양한 지역 (variable region, V region)과 일정한 지역 (constant region,

        C region)으로 구성

 

‧ 항체의 전체적인 모양 
   . 한 분자의 항체에서 하나의 heavy chain은 하나의 light chain과 짝을 이루고 있으며,

     또한 두 heavy chain도 서로 짝을 이루고 있는 전체적으로 Y자 모양 
      . IgG 항체는 두 개의 γ heavy chain에 두 개의 κ light chain으로 되어 있거나

      . 두 개의 heavy chain 단백질 (γ heavy chain)에 두 개의 λ light chain로 구성
   . Heavy chain의 V 지역은 light chain의 V 지역과 합쳐져서 항체의 항원결합부위를 형성하며,

      . Heavy chain의 C 지역은 서로 합쳐져 Fc 지역을 형성 
   . Heavy chain의 V 지역과 light chain의 V지역은 서로 합쳐져

      . 하나의 구조적으로 독립된 지역 (domain)을 형성하며,

      . C 지역도 100여 개의 아미노산끼리 서로 합쳐져서 domain을 형성 
      . 한 분자의 IgG 항체에는 총 6개의 domain 구조가 존재 
   . 6개의 domain외에 약 10-40개의 아미노산으로 구성된 hinge domain (경첩지역)이

      . Fab와 Fc가 만나는 부분에 존재 
      . 항체에 존재하는 두 개의 항원결합부위간 사이의 거리를 항원에 따라 적당히 조절할 수 있도록

        구조적 유연성 (flexibility)을 제공
……

ㅡ 항체의 세포막형과 분비형

 

‧ 같은 항체는 세포막에 결합된 형태 (membrane bound)와 분비된 형 (secretory)으로 존재 
   . 세포막형의 항체는 B 림프구 표면에 존재하며 항원수용체 (antigen receptor)로 작용 
   . 분비형은 혈액이나 체액에 존재하며 항원의 제거에 작용

‧ 같은 항체의 세포막형이나 분비형은 서로 light chain 단백질을 똑같으며,

   . Heavy chain 단백질의 카복시 말단의 일부분 만이 조금 다름 
   . Heavy chain 단백질의 C-말단 쪽에 세포막통과부분 (transmembrane region)과 세포 내부부분

     (intracellular tail region) 등을 구성하는 아미노산들을 추가 
      . 이들 두 부분은 항체 단백질이 B 림프구의 세포막에 결합되게 하며, 
      . 항체의 항원인식 신호를 세포 내에 전달하는 데 (signal transduction) 
   . 같은 항체의 세포막형과 분비형은 V 지역 아미노산 배열이 서로 똑 같기 때문에 같은 항원과 결합

‧ 다섯 가지 항체의 급은 모두 분비형과 세포막형이 존재 
   . 골수에서 방금 성숙된 B 림프구는 세포 표면에 IgM 급과 IgD급의 항체를 발현 
   . 말초혈액의 B림프구는 세포표면에 IgG나 IgA, IgE 중 한 급의 항체를 발현 
      . 하나의 B 림프구는 상황에 따라 항원특이성은 같으나 급이 다를 수 있음
   . 세포막형의 항체는 항체의 급에 상관없이

      . 두 개의 light chain과 두 개의 heavy chain을 가진 단 분자형으로 존재 
   . 분비형의 항체 중 IgG와 IgE는 단 분자형이지만, IgM과 IgA는 다 분자형임
      . IgM과 IgA 항체는 각각 다섯 분자형 (pentamer)과 두 분자형 (dimer)으로 존재 
      . 연결사슬 (joining chain)이라는 단백질에 의하여 여러 분자가 결합
 

‧ 항체 (antibody, Ab) 
   . 항원과 결합하는 단백질 
   . 혈액과 체액에 녹아있는 면역글로부린 (immunoglobulin, Ig)
‧ 표면 면역글로부린 (surface immunoglobulin) 
   . B 림프구의 세포표면에 결합되어 있는 항체 
   . 항원수용체 (antigen receptor)로 작용
‧ B 림프구는 세포표면의 항체단백질 즉 면역글로부린을 이용하여 항원과 반응하게 되며,

   . 특정한 항원과 반응한 B 림프구 클론은 플라즈마세포 (plasma cell)로 분화되어

   . 자신이 세포표면에 가지고 있던 것과 똑 같은 항체를 세포 밖으로 분비   
      . 분비된 항체는 항원과 결합하여 항원의 작용을 방해하거나, 항원이 제거되도록 유도 

ㅡ 다클론 항체와 단클론 항체 (polyclonal and monoclonal antibody)

 

‧ 항혈청 (antiserum) 
   . 항원을 주사 받은 혈청을 말하며, 그 항원에 대한 항체가 존재 
   . 항혈청 속에는 여러 항체가 존재하지만, 전체적으로 항원에 대하여 특이적 
      . 혈청학 (serology)에 이용 
      . 다클론항체 (polyclonal antibody)

‧ 단클론항체 (monoclonal antibody)
   . 하나의 B 림프구 클론으로부터 얻어지는 한가지 항원 특이성을 가진 항체 
   . Kohler와 Milstein의 hybridoma 방법
 

. Hybridoma 선택의 원리

   ‧ Myeloma 세포와 B 림프구가 융합된 hybridoma이 선택적 성장 
      . 융합되지 않고 남아있는 myeloma 세포나 B 림프구, myeloma 세포끼리

        또는 B 림프구끼리 융합된 세포들의 제거 
      . B 림프구는 정상세포이므로 장기간 배양시 죽어나가나, myeloma 세포는 형질전환된 세포이므로

        이들을 HAT 선택으로 제거
……

 

ㅡ 단클론항체의 생산

   ‧ 원하는 항체를 생산하는 hybridoma세포를 선별 
      . Hybridoma 세포를 각각의 세포를 서로 나누어 서로 다른 배양접시에 배양 
      . 배지 중에 항원과 반응하는 항체가 만들어진 hybridoma 클론을 선별 
      . 이 클론을 배양하여 배양액에 존재하는 단클론항체를 분리하여 사용할 수도 있으며,

        생쥐의 복강에 hybridoma 클론을 주사하여 얻은 복수액 (ascite fluid)으로부터

        단클론항체를 얻을 수도 있음
   ‧ 단클론항체는 면역진단, 면역치료, 그리고 항원 및 항체의 분자생물학적인 연구,

     더 나아가 촉매항체와 같은 유용한 항체를 얻는 데에도 널리 이용되고 있음

 

 

□  항체 유전학 (Ig Genetics) - B 림프구의 성숙 
 
. B 림프구의 성숙
   . 골수의 전구세포 (bone marrow stem cell)가 골수에서 분화 성숙

   ‧ B cell은 말초임프기관에 항원을 만나 면역반응이 일어나게 됨
      . B cell은 항원과 말초혈액에서 반응하며, 성숙 중인 B cell 전구세포들은 항원과 반응하지 않음

 

. B림프구 성숙과 항체의 발현
   ‧ 성숙과정동안의 항체 유전자의 발현  
      ‧ 골수의 전구세포는 세포 표면에 항체가 없음
      ‧ B cell로 분화될 세포, 즉 pre B cell들은 세포질내에 μ heavy chain을 발현(cytoplasmic μ

          chain) 
   ‧ 미성숙 (immature) B cell은 세포표면에 IgM 급의 항체를 발현 
      ‧ 항원과 반응하면 오히려 무반응상태 (unresponsiveness, anergy) 
   ‧ 성숙된 B cell은 IgM급 항체 외에 IgD 급의 항체를 발현 
      ‧ 항원과 반응하여 항체를 생산 
      ‧ 다른 급의 항체를 만드는 B임프구로 전환

‧ 성숙된 B cell은 한가지의 항원과만 반응 
   ‧ 항원 자극 (antigen stimulation)이 있기 전에 우리 몸에는

      ‧ 약10억 개 이상의 다른 항체를 만들 수 있는 다양한 종류의 성숙된 B cell clone들이 존재 
      ‧ 일차 항체 레퍼토리 (primary antibody repertoire) 
   ‧ 특정항원은 이 레퍼토리 중에서 자신과 반응할 수 있는 B cell 클론을 선택적으로 활성화시켜 증식 
      ‧ 특이적인 항체의 생산 
   ‧ 성숙된 B cell은 항원 자극 (antigen stimulation)을 받지 못하게 되면 죽게 됨 
  
ㅡ Allelic exclusion (대립유전자의 제외)

‧ 항체반응이 특이성 
   ‧ 하나의 B cell 클론은 단지 한가지 특이성 (specificity)의 항체를 생산 
   ‧ 한가지의 heavy chain과 한가지의 light chain 단백질을 생산
‧ 항체 유전자는 쌍으로 존재 (대립유전자) 
   ‧ 각각 두 개의 heavy chain과 light chain 유전자가 단백질을 생산하면 네 가지의 항체가 만들어짐
‧ B cell 에서는 두 개의 항체 유전자 중 하나 만이 발현 (allelic exclusion) 
   ‧ B cell에서는 한 가지의 heavy chain과 한가지의 light chain 단백질만이 발현

 

 

□  항체 분자의 생물학적 기능

 

ㅡ 표면 항체 (surface antibody)

 

‧ 항체는 B 림프구가 성숙하는 과정 동안 단계적으로 B림프구의 표면에 발현 
   ‧  미성숙 B림프구에서는 표면에 IgM 급의 항체 만을 발현 
   ‧ 성숙된 B 림프구의 표면에는 IgM과 IgD 급의 두 가지 항체가 존재
‧ 성숙된 B 림프구 표면의 IgM과 IgD 급 항체는

   ‧ 똑 같은 V 지역 아미노산 배열을 가지고 있어서 같은 항원과 반응 
   ‧ 성숙된 B 림프구에서 항원수용체 역할

‧ B 림프구 표면에 있는 항체에 항원이 결합되면,

   ‧ 항체로부터 B 림프구 내부로 활성화 신호가 전달 
   ‧ 항원은 B 림프구 표면의 항체와 결합하여, 이들 항체를 서로 교차연결하며,

   ‧ 항원에 의하여 항체 분자들의 부분적인 집결 (patching)을 거쳐

   ‧ B 림프구 표면에서 한곳으로 모이게됨 (capping)
      ‧ 이러한 변화와 더불어 helper T cell로부터 적절한 자극 신호를 받게되면,

      ‧ B 림프구에는 활성화의 신호 (signal)가 전달되어 B 림프구의 증식과 분화가 나타나게 되고,

      ‧ 그 결과 세포 표면에 가지고 있던 항체를 세포 밖으로 분비

‧ 성숙된 B 임프구가 항원과 결합하게 되면 B 임프구는 증식 분화되어

   ‧ 플라즈마 세포 (plasma cell)로 전환되어 IgM 급의 항체를 생산 
   ‧ 일부의 세포는 기억 B 림프구 (memory B cell)로 전환 
   ‧ 항원에 의하여 활성화된 B림프구는 여전히 그 항원과 반응할 수 있기는 하지만,

   ‧ 종종 원래와는 다른 급의 항체를 세포표면에 가지고 있게 됨 (항체 급의 전환, isotype switching) 

 

ㅡ Serum antibody

‧ 항체는 항원과 결합하여 항원의 작용을 방해 
   ‧ 항독소는 독소와 결합하여 독소가 그 작용을 못 나타내게 중화
‧ 항체는 직접적으로 스스로 항원을 제거하지는 못하지만,

   ‧ 다른 면역세포나 단백질을 자극하여 그들의 작용에 의하여 항원이 제거되도록 만드는 것임
   ‧ 항체의 작용기능 (effector function) 
   ‧ 체액성 면역반응의 특성을 결정
  
‧ 항체의 생물학적인 작용기능은 heavy chain C 지역, 특히 Fc 지역에 의하여 나타남
   ‧ 항체의 작용기능은 항체의 다섯 가지의 급에 따라 다르게 나타남
   ‧ 항체의 급이 달라도 V 지역에 같은 아미노산 배열을 가질 수 있기 때문에,

     항체의 작용기능은 항원특이성과는 별개의 문제

‧ 항체의 구조적인 특징과 작용기능과의 관련성 
   ‧ 항체는 V 지역 구조를 이용하여 항원과 결합하게 되므로

      ‧ 그 반대쪽에 있는 C 지역 구조는 자연히 항원의 바깥 쪽으로 노출되게 됨
   ‧ 이렇게 노출된 항체의 C 지역 구조는

      ‧ 다른 여러 가지의 세포나 다른 단백질에 의하여 인식될 수 있게 되어,

      ‧ 항체와 다른 세포나 단백질간의 상호작용이 나타날 수 있음
      ‧ Fc receptor라고 부름
‧ Fc 수용체는 항체의 급에 따라 서로 다른 여러 가지의 수용체가 존재하며,

   ‧ 항체와 반응하는 세포가 가지고 있는 수용체에 의하여 항체의 작용기능이 달라짐

 

 

□  혈청 항체의 작용기능

 

‧ IgG 급 항체
   . 혈액 중에 있는 항체 중에서 그 양이 가장 많은 항체 
   . 항원과 결합하여 그들의 작용을 중화 (neutralization) 
   . 항원과 결합된 IgG는 보체를 활성화할 수 있음
      . 보체 활성화 또는 보체 고정 
   . 항원에 결합하여 그 항원이 식균세포에 의하여 더욱 잘 잡아 먹히게 만듬
      . 식균작용증진 (opsonization) 
   . 자연살해세포에 의한 세포파괴를 촉진 
      . 항체의존세포독성 (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 
   . 태반을 통과하는 성질이 있고, 모유를 통하여 아이에게 전달될 수 있으므로,

      . 태아와 신생아의 보호에 아주 중요한 기능
‧ IgM 급의 항체 
   . 항원이 숙주에 처음으로 들어왔을 때 많이 만들어지는 항체 
   . 중화작용 (neutralization), 보체의 활성화, 식균작용증진 (opsonization)의 기능
‧ IgA급의 항체 
   . 배출되는 항체 (secretory antibody) 
      . 장이나 호흡기 점막 밖으로 배출되어 그곳에서 작용하는 항체 
      . S protein의 작용 
   . 호흡계, 소화계, 생식계 등의 점막조직에 존재하며 그곳에서 항원의 작용을 중화 
   . 호산구 (eosinophil)에 작용하여 기생충세포가 호산구에 의하여 잘 죽도록 만듦
‧ IgD급의 항체 
   . 성숙된 B 림프구에서만 존재하는 항체로서 혈액 중에는 아주 미량 존재
‧ IgE 급의 항체 
   . 급성과민반응 (immediate type hypersensitivity)을 유도하는 항체로서, 알레르기 (allergy)를 유도 
   . mast cell이나 basophil에 결합하여 이들 세포가 항원에 의하여 활성화되도록 만듬
   . eosinophil에 작용하여 기생충에 대한 면역작용
 

ㅡ 아이소타입 (isotype)

 

. 항체는 단백질이므로 그 스스로도 항원임
   . 항체에 대한 항체 (anti-immunoglobulin antibody)
‧ 항체에 대한 항체가 처음의 항체단백질의 어느 에피톱과 결합하는 지를 조사 
   . isotype, allotype, idiotype 등의 세 가지 epitope 그룹이 존재  

 

. 아이소타입 (isotype)
   ‧ 항체 단백질의 heavy chain과 light chain의 C 지역에 존재 
      . C 지역의 isotype 또는 subtype을 결정하는 부분 
      . α1, α2, γ1, γ2, γ3, δ, ε, μ heavy chain들과 κ와 λ light chain
   ‧ Anti-isotype antibody를 이용하여 확인 
      . 특정한 급의 항체를 분리하여 다른 종의 생명체에 주사할 때 얻어짐
      . 항체의 아미노산 배열 중에서 종간에 가장 많이 차이가 나는 지역에 대한 항체가 생성 
    . 항체의 C 지역 
      . 생쥐의 IgG1급 항체를 주사하면,

        IgG1 항체의 급이나 아급을 결정짓는 κ light chain의 C 지역에 대한 항체와

        γ1 heavy chain의 C 지역에 대한 항체들이 얻어짐
 

. 알로타입 (allotypes)

   ‧ 같은 유전자 (대립유전자, alleles)의 서로 다른 타입 
      . 어떤 사람의 IgG1 항체의 γ heavy chain은 다른 사람의 γ heavy chain과 C 지역의 아미노산 배열

        은 거의 같지만 단지 한 두 개의 아미노산이 서로 다름
      . 이 경우, 한 사람에서 얻은 IgG1 항체를 다른 사람에 주사하면,

          . 이들 두 사람이 가지고 있는 γ heavy chain의 C region에 있는 구조 중에서

            서로가 다르게 가지고 있는 구조, 즉 allotype를 결정짓는 부분에 대한 항체가 만들어 짐
          . anti-allotype antibody 
          . anti-allotype 항체에 의해 확인이 되는 항체의 구조를 항체의 allotype
   ‧ 같은 종 내에서 다르게 존재하는 항체유전자의 형 (allotype)을 구분하는 데 이용

 
. 이디오타입 (idiotypes)
   ‧ 항체의 V지역을 이디오타입이라 함
      . 각각의 항체를 서로 구분할 때 이용
   ‧ 항원이 들어와 특정한 한가지 종류의 항체가 많아지게 되면,

      . 이 항체가 가지고 있는 V region의 구조가 많이 존재하게 되고,

      . 이는 평소에 보지 못했던 구조로 인식되어 그것에 대한 항체가 만들어질 수가 있음
      . anti-idiotype antibody
   ‧ B 림프구의 클론을 구분하는 데에도 이용

 

 

□  항체 유전자의 재배열 (Ig gene rearrangement)

 

‧ 항체 유전자의 재배열 (재배치, rearangement)은

   . V 지역 유전자 조각 (V gene segment)을 제대로 합치고,

   . 다시 C 지역 유전자와 합쳐져, 제대로 된 항체 유전자가 만들어지는 과정
‧ 골수에서 성숙된 B 림프구가 만들어지는 동안 나타나며,

   . B cell이 항원을 인식하기 전에 나타나기 때문에 항원과는 상관없이 이루어짐
‧ 유전자 조각이 합쳐지는 방식도 매우 임의적 (random)이어서,

   . 다양한 유전자 조각의 조합 (combination)이 가능

 

ㅡ 항체 유전자의 재배열 과정

‧ 항체유전자의 재배열의 과정과 항체 단백질의 생산 과정은 일정한 순서에 의해 나타남
   . B 림프구 성숙과정 중 Pre B cell과 immature B cell이 만들어질 때 나타나며 
   . Heavy chain 유전자의 재배열이 light chain의 재배열보다 먼저 일어남
      . κ light chain의 재배열이 λ light chain의 재배열보다 먼저 일어남
 
‧ 항체 유전자의 재배열은

   . 항체의 대립유전자 (alleles) 모두에서 동시에 나타나지 않음(allelic exclusion) 
   . 항체 유전자의 한 allele의  heavy chain gene에서

      . 재배열이 제대로 일어나 정상적인 heavy chain 단백질이 만들어지면,

      . 다른 allele의  heavy chain gene에서 재배열은 일어나지 않음
   . Light chain gene의 재배열에서도 같은 현상이 나타남
‧ 그 결과 하나의 B cell에는 한 가지 heavy chain 단백질과 한가지의 light chain 단백질만 만들어짐
   . 하나의 B cell에서는 한 가지의 항체만 생산
 

ㅡ 항체 유전자의 재배열 기작

 

‧ 항체 유전자의 재배열은 일종의 유전자 재조합과정 
   . DNA를 자르고 붙이는 체계 
   . B cell에서만 나타나므로, B cell 특이적과정 (cell type specific recombinase)
‧ 항체유전자의 V, D, J 유전자 조각에 바로 이웃해 있는 DNA (flanking DNA)의 염기배열 
   . 아주 잘 보존된 염기배열 (conserved nucleic acid sequence) 
   . 7과 9개의 nucleotide로 구성된 보존된 염기배열 (heptamer와 nonamer)들이

      . 염기서열이 보존되어 있지 않는 12개 또는 23개의 nucleotide에 의해 떨어져 있는 (spacer) 구조

         (heptamer - spacer – nonamer)
   . 항체 유전자 조각의 재배열은 23개 염기의 spacer를 가진 유전자와 12 개 염기의 spacer를 가진

     유전자 사이에서 잘 일어남
   . 이들 보존된 염기서열과 spacer의 방향성에 따라

      . B cell에서는 V 유전자와 C 유전자 사이에 있는 DNA 지역의 결실 (deletion)이 일어나거나

        역전 (inversion)이 일어날 수 있음
 

ㅡ 항체의 다양성 (antibody diversity)을 이루는 기전

 

‧ 항체의 다양한 특이성은 몇 개 안 되는 항체 유전자의 효율적인 활용으로 가능 
   . Germ-line 상태에서 유전자조각을 여러 개 가지고 있음
   . VDJ 유전자 조각을 다양하게 재배열되어 조합됨 (combinatorial diversity) 
   . 재조합 시 합쳐지는 부위가 다양함 (junctional flexibility)
   . 합쳐질 때 새로운 염기들이 첨가됨 (nucleotide addition)
   . 체세포 돌연변이에 의하여 V 지역의 염기배열이 바뀜 (somatic mutation) 
   . Heavy chain과 light chain이 서로 임의로 결합함 (heavy and light chain combination)
 

ㅡ 항체 유전자의 체세포 돌연변이 (somatic mutation)

 

‧ 성숙된 B cell은 항원과 반응하게 되며,

   . 항체를 생산하게 되며,

   . 항원자극이 되풀이되면 될수록, 만들어지는 항체의 항원 친화력은 이전 보다 점점 좋아지게 됨
      . 친화력의 성숙 (affinity maturation)
‧ 항체의 친화력의 성숙은 항원에 의하여 활성화된 B cell이 증식 분화하는 동안

   . 항체의 H chain과 L chain 유전자의 V 지역에 돌연변이가 유도되어 나타남
   . 체세포 돌연변이 (somatic mutation)
   . 항체의 V지역 중 특히 hypervariable region (CDR)에 집중 
   . 친화력이 높은 항체들은 항원에 의하여 자연선택
‧ 항원 침입이 잦으면 잦을수록 점점 더 좋은 항체들이 만들어져,

   . 자주 침입하는 항원에 대해 보다 효과적인 방어가 가능
 

ㅡ 성숙된 B cell의 IgM과 IgD 두 가지 항체 발현

 

‧ 성숙된 B cell (naive, resting or virgin B cell)은

   . 표면에 같은 항원특이성을 가진 IgM과 IgD 항체를 모두 발현 
   . 두 항체가 가지고 있는 V 지역 유전자의 구조는 서로 똑 같음

‧ 같은 항원특이성을 가진 IgM과 IgD 항체가 동시에 어떻게 만들어지는 가?
   . H chain 유전자의 전사는 δ chain의 C 지역 유전자 뒤까지 이루어져

      . μ와 δ chain 유전자들이 모두 포함된 15kb 크기의 일차 전사체 RNA (primary transcript)ffm 생산 
   . 이 일차전사체에는 Cμ와 Cδ 유전자를 포함하고 있으며,

      . Cμ전사체에 2개의 poly A site 그리고 Cδ 전사체에 2개의 poly A site를 가지고 있음
   . 이 일차전사체를 다른 방법으로 절단 연결하여

      . 서로 다른 종류의 mRNA를 만드는 방법으로 μ와 δ chain mRNA를 생산

         (선택적 스플라이싱, alternative splicing) 
         . Cμ chain의 3’에 poly A를 결합시키고, 

           V 지역 유전자의 3' 끝과 Cμ의 5' 끝을 자르고 붙임으로서 (splicing) μ chain의 m RNA 생산 
         . Cδ 유전자의 3‘에 poly A를 결합시키고,

           V region gene의 3' 끝과 Cδ의 5' 끝을 서로 자르고 연결함으로서 δ chain의 m RNA 생산
‧ IgM 과 IgD를 구성하는 heavy chain 전사체는

   . 비록 C 지역의 염기배열은 다르지만, V 지역이 같기 때문에,

   . 그 항원특이성은 하나임
   

ㅡ 세포막형과 분비형의 항체 생산

 

‧ 분비된 항체와 세포막과 결합된 항체도

   . 항원결합부위는 서로 완전히 같기 때문에 항원 특이성에 차이가 없음
   . 세포막에 결합되어 있던 항체단백질이 단질분해효소에 의하여 절단되어

     분비된 항체가 만들어지는 것도 아님
   . 분비된 항체와 세포막형의 항체는 각각의 mRNA로부터 번역되어 만들어짐
‧ 일차 전사체를 조작하는 방법으로 분비형과 새포막형의 항체를 만듬 (alternative splicing)
   . Heavy chain 유전자를 δ chain의 C 지역 유전자 뒤까지 전사하여

     Cμ와 Cδ chain 유전자들이 모두 포함된 일차 전사체 RNA를 얻음
   . 이 일차전사체에 있는 Cμ 전사체의 2개의 poly A site와 alternative splicing을 이용하여

     IgM의 세포막형과 분비형을 생산 
      . 일차전사체의 Cμ chain의 3’에 있는 두 poly A site 중 앞부분에 poly A를 붙이고 splicing하면

        분비형의 μ chain의 m RNA 
      . 일차전사체의 Cμ chain의 3’에 있는 두 poly A site 중 뒷 부분에 poly A를 붙이고 splicing하면

        세포막형의 μ chain의 m RNA 
   . 이들 mRNA를 번역하여 각각의 분비형과 세포막형의 heavy chain 단백질 생산
‧ 이 경우도 두 mRNA 모두 기존의 재배열된 VDJ 유전자의 구조가 변하지 않기 때문에

   . 생성된 항체의 항원 특이성은 변하지 않음

ㅡ 항체의 급의 전환

‧ 항원이 최초로 숙주에게 들어왔을 때에는 IgM 급의 항체가 주로 만들어지나,

   . 같은 항원이 다시 들어왔을 때에는 다른 급, 주로 IgG급의 항체가 만들어짐
   . 항체의 급의 전환
   . Heavy chain의 C 지역이 바뀌게 되어 나타나는 현상
‧ Heavy chain의 C지역 전환은 항체 유전자의 재조합 (DNA recombination)을 통하여 나타날 수 있음
   . δ chain의 C 지역유전자를 제외한 모든 C 지역 유전자의 5' 끝에 있는 보존되어 있는 염기배열

      (conserved sequence)에 의한 재조합 
   . 재조합염기배열 (switch region)
‧ 항체 유전자의 급의 전환에는 IL-4와 같은 helper T cell이 만들어낸 cytokine이 관여한다고 알려짐
 

ㅡ 항체 유전자의 재조합 (재배열, rearrangement)

 

‧ B cell 레퍼토리는 십억 개 이상의 다양한 특이성을 가진 항체들로 구성 
   . 수 많은 항체 단백질의 생산과 그에 따른 유전자 보유의 문제
‧ 항체 단백질에서는 하나의 유전자가 하나의 단백질을 생산하지 않고, 유전자를 공유 
   . 몇 가지의 항체유전자를 재조합 (recombination)

   . 또는 재배열 (rearrangement)을 통하여 다양성을 얻을 것 
   . V 지역 유전자와 C 지역 유전자의 두 가지의 유전자 
   . V 지역 유전자는 유전자 조각 (gene segment)을 재조립하는 방법

‧ 1980년, Tonegawa의 Southern blotting 실험 
   . 배아세포 (embryonic cell) 항체 유전자와 B cell의 항체유전자의 구조가 다름을 증명 
   . 배아세포와 B cell에서 얻은 DNA를 제한 효소로 절단한 후,

   . Agarose gel을 이용한 전기영동을 하고, probe를 이용하여

   . 항체 유전자가 어떤 크기의 조각과 결합하는 지를 조사 (southern blotting) 
   . 두 세포에서 같은 probe에 hybridize하는 DNA의 조각의 크기가 다름을 확인 

      (restriction fragment length polymorphism, RFLP) 
   . 전구세포에서 B cell로 성숙되는 동안 항체유전자의 구조에 변화
 

ㅡ 항체 유전자의 클로닝 (cloning of the immunoglobulin genes)

 

‧ B cell은 다양한 종류의 항체 유전자를 보유 
   . 전구세포단계의 항체유전자 즉 재배열되기 전의 항체 유전자 (germ line DNA) 
   . B 림프구에 존재하는 완성된 항체유전자 (재배열된 유전자) 
   . 항체 유전자의 전사된 mRNA 유전자 (cDNA 유전자)
‧ 항체 유전자는 V 지역과 C 지역을 구성하는 유전자가 따로 여러 개 존재
‧ V 지역을 구성하는 유전자는 또 다시 여러 개의 유전자조각 (gene segment)로 구성

ㅡ 항체 유전자의 구조

 

‧ Heavy chain 유전자 
   . 각각의 heavy chain 유전자들은 하나의 유전자지역 (heavy chain locus)에 존재 
      . Heavy chain locus의 5‘ 쪽에 V 지역 유전자, 3’ 쪽에 C 지역 유전자 
   . V 지역 유전자들은 서로 비슷한 V 지역 유전자끼리 서로 모여 family를 형성 
   . C 지역 유전자들은 각각의 급 (isotype)에 대하여 한 개씩의 유전자보유

‧ Light chain 유전자 
   . κ와 λ chain에 대한 유전자들은 각각 다른 유전자지역 (light chain locus)에 존재 
      . 각각 독립적으로 V 지역 유전자와 C 지역 유전자를 보유 
   . κ chain은 다수의 V 지역 유전자를 가지고 있으며, 비슷한 V 지역 유전자끼리 family를 형성 
   . λ chain은 두 개의 V 지역 유전자와 네 개의 C 지역 유전자를 보유

‧ Heavy chain 과 light chain 유전자의 구조적 특성은 항체의 특성을 설명 
   . Heavy chain에서 C 지역 유전자를 공유하므로 항체의 급이 다르더라도 같은 V지역을 가질 수 있음 
      . 항체의 급이 바뀌더라도 항체의 항원특이성은 변하지 않음 
   . Heavy chain에서 C 지역 유전자를 공유하므로 항체의 급이 같으면 C지역의 아미노산 배열은

     완전히 같을 수 있음

- 항체의 isotype과 allotype

 

- 성숙된 B 림프구 항원의 반응

‧ 성숙된 B 림프구는 말초의 이차 임프기관에서 항원과 반응하여 항체를 생산 
   . 탄수화물, 핵산 등의 항원은 직접 B cell과 반응 ( TI antigens)
   . 단백질이 항원인 경우에는 B cell과 T cell의 상호작용을 필요 (TD antigens)
 
‧ T cell과 B cell의 상호작용의 결과 단백질 항원에 대한 항체 반응의 특성 
   . 친화력 성숙 (affinity maturation) 
   . 항체 급의 전환 (class switching)

ㅡ Affinity maturation (친화력의 성숙)

 

‧ B cell이 항원과 반응하는 동안 항체 항원특이성은 유지하면서 항체의 항원 친화력이 점점 더 강해짐
   . 친화력의 성숙 (affinity maturation) 
   . 항체 유전자의 V지역에 돌연변이가 축적되어 항원에 대한 친화력 (affinity)이 더 좋아진 항체가 생산
‧ 자주 침입하는 항원에 대하여는 보다 강하게 반응할 수 있는 항체가 만들어지게 하는 결과

ㅡ Class switching (항체 급의 전환)
 
‧ B cell이 항원과 반응하는 동안 항체 항원특이성은 유지하면서

   . 항체의 급 (isotypes)이 다른 급으로 바뀜 (isotype or class switching)
‧ 항원이 처음으로 들어오게 되면, 성숙된 B cell의 표면에 있던 IgM 급의 항체 생산 
   . 시간이 지나게 되면 항체의 급이 IgM에서 IgG 급이나 다른 급으로 전환 
   . 항원이 호흡기나 소화기의 점막으로 침투하면, 주로 IgA 급 항체 생산 
   . 알레르기를 일으키는 항원 (allergen)이 들어오면, IgE 급의 항체 생산
‧ 항원에 따라 그에 상응하는 급의 항체가 만들어져서 항원에 대하여 보다 효과적으로 반응 
 

ㅁ MHC(주조직적합체)의 발견

‧ MHC는 세포상호작용 (cellular interaction)과 자신과 비자신의 구별 (self and non-self

    discrimination)에 중요한 역할을 하는 연관된 유전자 (linked gene)들의 집단
   . 조직적합성 (histocompatibility) 즉 조직이식을 받아주는 성질을 결정 
      . 주조직적합 (major histocompatibility) 유전자 
   . 여러 개의 유전자 자리에 의하여 결정되기 때문에 복합적 자리 
      . complex genetic loci
‧ MHC는 T cell의 면역반응에서 매우 중요하며, 결과적으로 면역반응 전체적으로 중요 
   . T cell은 항원제시세포 (antigen presenting cell, APC)가 보여주는 항원을 인식 
   . 항원제시세포는 항원의 일부를 주조직적합복합체 (MHC)와 결합시킨 후,  

      . MHC-항원 복합체를 T cell에 제시 
   . 면역반응 조절에 중요

 

ㅡ Class I MHC의 발견

 

‧ G. Snell의 생쥐에서의 암세포 이식 (tumor transplantation)에 대한 연구 
   . 하나의 내교배 strain의 생쥐로부터 얻은 피부 종양세포를

      . 같은 내교배 strain 에 속하는 다른 생쥐에 이식하였을 때, 이식된 암세포들이 그 생쥐에서 잘 자람
      . 다른 내교배 strain의 생쥐에게 이식하여 보았더니, 경우에 따라 이식된 세포가 죽었음
   . 두 생쥐간에 유전적인 차이는 혈청학적인 연구결과

      . Antigen-II라고 부르는 항원에 대한 항체가 만들어지는 것을 확인 
         . Antigen II 항원의 유전자자리 (genetic locus)와 이식거절현상이 연관 
   . Antigen II의 유전자자리를 congenic strain을 이용하여 확인 
         . Histocompatibility-II (H-2) antigen
 

ㅡ Class II MHC의 발견

 

‧ Benaceraff의 아미노산이 반복적으로 배열된 peptide antigen을 이용한 항체의 생산 연구 
   . 같은 아미노산이 반복되어 만들어진 peptide는 구조가 단순 
   . Guinea pig strain마다 이들 항원에 대한 항체 생산 정도가 다름
   . 면역반응유전자 (immune response gene, Ir genes)의 존재 
      . Ir genetic locus
‧ McDevitt의 congenic streain을 이용한 실험 
      . Ir gene locus는 I-A와 I-E의 두 loci로 구성 
      . 이들 두 loci가 서로 가까이 연관되어 있으며, H-2 locus (class I MHC region)와도 가까이 연관
‧ 주조직적합복합체 지역 (MHC region)의 발견 
      . Class II MHC (I-A, I-E loci) 와 class I MHC (H-2 K, D, L loci

 

ㅡ MHC loci

‧ 생쥐에서 MHC region에 3개의 class I locus와 2개의 class II locus가 유전학적인 연구결과 확인 
   . 실제로 MHC 지역에는 이보다 더 많은 더 많은 MHC 유전자들이 존재  

      . 각각의 염색체에는 대략 10여 개의 MHC유전자들이 암호화 
   . Class I과 class II MHC에 속하지 않는 다른 유전자들도 존재 
      . Class III MHC
‧ MHC 유전자 (MHC allele)들은 모두 공동우성 (co-dominantly) 
   . 두 개의 염색체에 존재하는 MHC 단백질이 모두 발현됨
   . 한 숙주가 가지고 있는 MHC 단백질의 종류는 거의 20여가지
      . 각각의 allotype의 전체 모임을 MHC haplotype 
   . MHC유전자는 같은 종 (species)내에서 개체마다 아주 다양한 아미노산 배열을 가지고 있는, 

      . 즉 매우 많은 allotype을 가지고 있는 다형의 (polymorphic) 유전자 
      . Self와 non-self를 인식하는 기본적인 구조가 되는 것
     
ㅡ 사람의 MHC에 대한 연구

 

‧ 사람의 세포에 대한 항체 (human alloantiserum)를 이용한 연구 
   . 수혈 받은 사람 (allogenic blood transfusion) 
   . 조직 이식 받은 사람 (allogeneic organ transplantation) 
   . 임신한 여성 (pregnant woman)
‧ Alloantigen과 그에 대한 항체 (alloantibody)를 이용한 연구 
   . Polymorphic gene 즉 class I과 class II MHC 유전자 산물에 대한 항체 
   . Human leukocyte antigen HLA-A, B, C의 확인 (class I MHC)
‧ Mixed lymphocyte reaction (MLR)을 이용한 연구 
   . 서로 다른 두 사람의 림프구를 섞어서 배양하면,

      . 각자의 림프구들이 다른 사람의 림프구를 항원으로 인식하여 분열 (proliferation) 
   . HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ의 확인 (class II MHC)
 

□  항체 공학 (antibody engineering)

 

‧ 항체 단백질을 조작하는 방법 
   . 단클론 항체의 생산과 변형
‧ 사람 항체 제조의 필요성 (human antibody) 
   . 단클론항체는 생쥐의 항체이어서, 인간에게 임상적으로 투여하게 되면,

      . 이들 항체들이 투여 받는 사람에서 항원으로 인식되어 투여한 항체에 대하여 면역반응이 나타남

      . 그 결과 오히려 주사 받은 사람을 괴롭히거나 위험하게 만들 수도 있음
         . 혈청병 (serum sickness)

‧ 항체공학 (antibody engineering)을 이용한 사람화된 항체의 제조 (humanized antibody) 
   . 생쥐 단클론항체의 V지역 유전자를 사람의 IgG 항체의 C 지역에 결합    
        . 잡종항체 (chimeric antibody)를 얻을 수 있음
   . Chimeric antibody의 V 지역의 아미노산 배열을 CDR 지역만을 제외하고 모두 사람의 V지역

     아미노산 배열로 바꾸어 주어 보다 사람의 항체에 가까운 항체 제조

‧ 서로 다른 항체를 하나의 항체분자에 합쳐서 두 가지 항원특이성을 동시에 가지고 있는 항체의 제조 
   . Heteroconjugate antibody
‧ 항체의 V 지역 단백질만을 가지고 있는 항체단백질의 제조 
   . Fab 
   . Fv (V region fragment) 
   . scFv (single chain V region antibody)

 

 

□ 항체 단백질 발현

 

ㅡ 항체 단백질 유전자의 전사

 

‧ B cell은 자신이 전사해내는 mRNA의 대부분이 항체를 구성하는 heavy chain과 light chain의 mRNA 
   . 각각의 V region 유전자의 5' 지역에는 전사촉진지역 (promoter)이 존재
      . TATA와 CAAT box, 
      . 조직 특이적 (tissue specific)으로 전사에 필요한 보존된 8개의 nucleotide sequence (octamer)
‧ 항체 유전자에서는 재배열되어 V region과 C region 유전자가 서로 가까이 위치하게 되어야,

   그 항체 유전자의 전사가 활발해짐
   . 촉진자 (enhancer) 염기배열의 존재
‧ 항체 유전자에는 전사를 억제해주는 silencer 염기배열도 존재
   

ㅡ  항체 단백질의 번역과 조립 그리고 분비 

 

‧ 전사된 항체의 heavy chain과 light chain의 mRNA는 모두 소포체 (endoplasmic reticulum, ER)과

   결합되어 있는 라이보좀 (polyribosome)에 의하여 번역
   . 5‘에 인도자 펩타이드 (leader sequence, signal peptide)를 번역해낼 수 있는

      L 염기배열이 있어서, 번역과 동시에 만들어지는 항체단백질 사슬들은 ER의 막에 결합시키고,

      ER 안쪽으로 이동 
   . ER안쪽으로 이동하면서 leader peptide는 잘려져 나가고,

      ER이나 golgi body에서 heavy chain과 light chain의 조립이 일어나 완전한 항체단백질이 만들어짐
   . Secretory vesicle을 통하여 세포막 쪽으로 이동하고,

      세포막과 vesicle의 융합을 통하여 세포 밖으로 분비

 

□   MHC의 유전자 구조와 발현 (genomic structure and ｅxpression)

□   class I MHC와 class II MHC 유전자의 구조
□   MHC 단백질의 발현 양상 (ｅxpression pattern)

ㅡ T cell에 의한 항원인식의 특징

 

‧ T cell은 항원이 단백질 또는 단백질과 복합체 항원과 반응 
   . T 의존성 항원 (T dependent antigen)
‧ T cell은 항원을 있는 그대로 인식하지 않음
   . 항원이 특정한 세포에 의하여 조작되어 다시 제시되었을 때에 항원과 반응 
      . 항원과 MHC의 복합체를 T cell이 인식 
   . 항원이 가지고 있는 아미노산 배열을 확인
‧ T cell은 B cell과는 다르게 항원을 인식하기 때문에, 항원의 입체구조가 변하더라도,

    근본적인 아미노산 배열에 변화가 없으면 T cell에 의하여 검색

ㅡ 두 가지 종류의 T cell들

 

‧ T cell은 기능적으로 두 가지 그룹 
   . 조력 T 림프구 (Helper T cell) 
      . CD4 T cell 
      . Class II MHC를 가지고 있는 세포와 반응 
   . 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T cell, CTL) 
      . CD8 T cell 
      . Class I MHC를 가지고 있는 세포와 반응 
  
ㅡ T cell의 항원 인식에서의 MHC에 의한 제한

 

‧ Zinkernagel과 Doherty의 실험 
   . 생쥐에 LCM 바이러스를 감염시킨 후, T cell을 분리한 후,

      . 이 T ell이 어떤 표적세포를 파괴할 수 있는 지 조사 (세포독성시험, cytotoxicity assay) 
   . T cell이 파괴할 수 있는 표적세포는 LCM 바이러스에 감염되어야 할 뿐 아니라 T cell과 같은

     strain의 생쥐에서 얻은 세포이어야 함
   . T cell은 항원과 더불어 MHC type도 같이 인식하여 반응
‧ MLR reaction의 경우 
   . 이 경우도 T cell의 반응은 MHC와 항원 모두에 의하여 결정됨
‧ T cell의 반응에는 항원 외에도 항원제시세포가 가지고 있는 MHC의 유전자 타입이 중요
   . MHC 제한 (MHC restriction)

 

 

□   주조직적합복합체 Major Histocompatibility Complex - MHC 분자의 구조

 

ㅡ Class I MHC molecules

 

‧ Class I MHC는 세포막에 결합되어 있는 하나의 커다란 백질 사슬과 하나의 작은 단백질 사슬로

    구성된 두 분자 단백질 복합체 (membrane bound heterodimer)
‧ 커다란 단백질 사슬은 α chain 또는 heavy chain
   . 45kDa크기의 당단백질로 약 300개의 아미노산으로 구성 
   . 세포막에 결합되어 있음
   . 세포막 바깥쪽은 90개 amino acid으로 된 세 개의 단백질구역 (domain)으로 구성 
      . 아미노터미날 쪽의 두 domain (α1, α2 domain)은 입체적으로 서로 합쳐져 다양한 모양의 

         (polymorphic) 지역을 구성 
         . 세 번째 domain (α3 domain)은 polymorphic하지 않음
   . 약 25개의 소수성 (hydrophobic) amino acids으로 구성된 세포막통과지역 (transmembrane region)

     과 약 30개의 amino acids으로 구성된 세포 내 지역 (cytoplasmic region)이 존재 
         .  MHC와 TCR의 결합 신호를 세포 내로 전달 (signal transduction) 
   . 사람의 경우 HLA-A, B, C 유전자에 암호화되어 있으며,

         . 생쥐의 경우 H-2K, D, L 유전자에 의하여 암호화되어 있음

‧ Class I MHC의 작은 단백질 사슬은 β-2 microglobulin
   . 12kDa 크기의 단백질 
   . β-2 microglobulin 단백질의 유전자는 MHC지역 외에 존재 
   . 세포막에 결합되어 있지 않으나 α chain과 강하게 결합되어 세포막에 붙어 있음
   . 아미노산 배열이 사람들마다 같게 나타나는 다양하지 않은 사슬 (non-polymorphic chain)로서,

     α chain에 비 공유적으로 결합되어있음
 
‧ 커다란 단백질 사슬 즉 α chain의 아미노터미날 쪽에 있는 두 domain (α1, α2 domain)은

    서로 합쳐져 바구니 모양의 입체적 구조를 형성 
   . 전체적인 모양은 비슷하나 HLA 형마다 일부 또는 다수의 아미노산 배열이 서로 다른 다양한 모양의

     (polymorphic) 지역을 구성
   . 항원에서 얻어진 펩타이드가 결합되는 지역으로 MHC와 함께 펩타이드 항원이 제시되는 구조 형성
‧ Class II MHC도 비슷한 모양의 구조를 형성
  

 

□  Class II MHC

 

‧ 세포막에 결합되어 있는 비슷한 크기의 두 분자의 단백질 복합체 (membrane bound heterodimer)
   . 33kDa 크기의 α chain과 28kDa 크기의 β chain 
   . 두 단백질은 서로 비공유적으로 강하게 결합되어 하나의 복합체 
   . 두 단백질은 모두 세포막에 결합되어 있는 막 단백질 
   . 전체적인 단백질의 크기는 class I 단백질의 크기와 유사
‧ Class II MHC의 전체적인 구성과 입체구조는 class I MHC와 매우 유사 
   . α chain과 β chain에는 각각 90개의 아미노산으로 구성된 두 개의 세포바깥 지역 (domain)이 존재 
      . 각각 α1, α2 domain와 β1, β2 domain 
   . 각 단백질의 아미노터미날 쪽의 α1과 β1 domain은 서로 합쳐져서 class I MHC의  α1과 α2 domain

    이 합쳐진 것과 같은 구조를 형성
      . 입체적으로 class I과 유사
   . α1과 β1 domain은 사람마다 그 아미노산 배열이 다양하게 나타나는 polymorphic한 지역을 형성
‧ Class II MHC의 세포 바깥 부분의 두 번째 domain인 α2 domain 과 β2 domain 
   . Non-polymorphic region 
   . 서로 비 공유적으로 결합되어 하나의 복합체를 구성
‧ Class II MHC의 단백질 사슬에는 이들 domain외에도 약 25개의 소수성 (hydrophobic) amino acids

    로 구성된 transmembrane region과 약 30개의 amino acids으로 구성된 cytoplasmic region이 존재 
   . 세포 내로의 신호 전달과정에 관여

 

ㅡ MHC의 입체구조

 

‧ Class I MHC의 하나인 HLA-A 분자의 입체구조 
   . Class I MHC의 α1과 α2 domain은 서로 쌍을 이루고 있으며, α3와 β-2 microglobulin이

     서로 쌍을 이루고 세포막에 결합되어 있는 구조 
   . α1과 α2 polymorphic region은 두 개의 나란히 배열된 α helix 지역과 두 α helix구조의 바닥을

     서로 연결시켜주는 여러 개의 β sheet로 구성된 바구니 모양 (cleft)을 형성 
   . 이 바구니모양의 지역에는 아미노산 10여 개 정도 크기의 펩타이드가 펼쳐진 상태로 결합
‧ 항원 단백질의 결합
   . 항원은 어디에선가 작은 펩타이드로 절단되고, 그 절단된 펩타이드가 이 바구니 모양에서

     class I MHC와 결합.  
   . 항원 펩타이드의 일부 아미노산은 α1과 α2 polymorphic region의 일부 아미노산과 직접적으로 결합 
   . 일부의 아미노산은 TCR 쪽으로 노출
‧ Class II MHC도 α1과 β1 domain으로 구성된 polymorphic한 지역이 class I에서처럼 바구니모양의

   구조를 하고 있는 것으로 확인 
   . 항원에서 얻어진 펩타이드가 결합
‧ Class I MHC와 class II MHC의 polymorphic region은 매우 비슷하기는 하나 그 아미노산 배열도

   다르고 입체적으로도 약간 다름
   . Class I MHC는 펩타이드 결합부위가 양쪽 끝이 막혀져 있으나, class II MHC 경우는 끝이 열려있음
      . Class I MHC는 아미노산 8-10개의 펩타이드와 결합하나,

        class II MHC는 아미노산 13-18 정도와 잘 결합

ㅡ T 세포 항원 수용체 (αβ T CELL RECEPTOR)

 

‧ T cell의 항원 인식은  T cell 표면에 있는 항원 수용체를 통하여 이루어짐
   . T cell receptor (T 세포 수용체, TCR) 
   . MHC와 항원을 동시에 인식
‧ TCR은 두 가지의 비슷한 크기의 단백질 사슬이 모여서 이루어진 세포막 단백질 (integral plasma

    membrane protein) 
   . 대부분의 말초혈액 T cell들은 α와 β 사슬로 구성된 TCR을 가지고 있으며,

     일부의 T cell들이 γ와 δ 사슬로 구성된 TCR을 가지고 있음
   . TCR은 T cell의 표면에서 CD3, CD4, CD8 등의 단백질과 복합체

‧ M. Davis의 TCR 유전자의 분리 
   . T cell에서 T cell에서만 발현되며, DNA 재배열 (DNA rearrangement)을 하며,

     항체유전자와 유사성 (homology)을 가진 유전자를 분리 
   . Subtractive hybridization 기술의 이용 
      . T cell로 부터 mRNA를 분리한 다음, 이들 mRNA로 부터 cDNA를 합성하고,

        이들 중 T cell에서만 나타나는 cDNA를 분리 
      . 이들 cDNA 중 재배열되고 항체유전자와 유사한 구조를 가진 클론을 분리 
   . αβ T cell receptor와 γδ T cell receptor 유전자의 분리 
    
ㅡ αβ T cell receptor의 생화학적 특징

 

‧ αβ T cell receptor는 α, β chain 두 가지 단백질이 서로 공유결합 되어 세포막에 존재
   . α chain과 β chain은 모두 40-50 kDa의 분자량을 가진 세포막 당단백질 
   . α chain과 β chain은 세포막에서 CD3 단백질과 복합체를 형성 
      . CD3-TCR complex
‧ α chain과 β chain 단백질 사슬은 
   . 단백질 사슬의 아미노산 배열이 V region domain과 C region domain으로 구성 
   .  Immunoglobulin과 유사한 domain 구조를 형성      
      . 항체유전자대가족 (immunoglobulin gene superfamily) 
   . V region은 약 110개의 아미노산으로 구성되며 여러 개의 유전자조각 (gene segment)으로 구성
      . α chain은 항체의 light chain과 유사하여 V, J 유전자 조각으로 구성 
      . β chain은 항체의 heavy chain과 유사하여 V, D, J 유전자조각으로 구성 
   . C region은 138-179개의 amino acid로 구성되어 있으며, 항체의 C region domain과 비슷한 구조 
   . α, β chain은 interchain disulfide bond가 있으며, 짧은 transmembrane region과

     cytoplasmic tail 부분을 가지고 있음
 

ㅡ THE γδ T CELL RECEPTOR

 

‧ γδ TCR는 성숙중인 immature thymocyte에서 나타나며, 또한 αβ TCR를 발현하지 않는 소수의

   특정한 peripheral T cell에서만 발현 
   . 생화학적으로 αβ TCR과 매우 유사
‧ γδ T cell의 특이성과 기능 (specificity와 function)은 αβ T cell과는 매우 다름
   . γδ를 발현하는 T cell은 αβ 발현하는 T cell과는 별개의 세포 
      . 소장의 점막이나 상피조직에 있는 일부의 T cell 
   . 항원 인식도 MHC에 의해 제한되어 있지 않음
      . 결핵균의 PPD (purified protein derivatives) 나 heat shock protein을 인식

 

 

□  T CELL RECEPTOR의 유전학 

 

‧ TCR 유전자의 genomic organization은 항체유전자의 구성과 상당히 유사 
   . V region과 C region은 서로 분리된 유전자로 존재 
   . V region은 다시 여러 개의 유전자 조각 (gene segment)으로 구성 
   . TCR 단백질 사슬의 발현을 위하여 유전자의 재배열이 필요 
   . 재배열 과정도 항체유전자의 경우와 매우 유사
‧ TCR 유전자의 재배열은 T cell이 분화 성숙되는 동안 유도 
   . Allelic exclusion 현상이 존재 
      . T cell 표면에는 단지 한가지의 αβ TCR만이 발현
‧ TCR의 재배열과정은 T cell에서만 유도 
   . Cell type specific한 재배열 조절과정
‧ TCR 유전자의 재배열은 αβ TCR의 다양성을 만들어 내는 방법 
   . V, D, J gene segment 등 다양한 germ line gene을 조합 
   . Gene segment의 조합시 junctional diversity 
   . α와 β chain의 조합 
   . 체세포 돌연변이 (somatic mutation)는 없음
 
. T cell은 면역반응을 결정하는 가장 중요한 세포

   . B cell에 작용하여 항체 생산 
   . 대식세포에 작용하여 대식세포를 활성화 
   . CTL에 작용하여 세포매개성 면역반응 유도
‧ T cell의 종류 
   . 조력 T 림프구 (Helper T cell) 
      . 면역반응의 조절 
      . CD4 T cell  
   . 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T cell, CTL) 
      . 세포 살해 
 
‧ T cell receptor (TCR)과 항원인식 
   . T cell은 항원을 반드시 MHC 분자를 통하여 인식 
      . MHC 제한 (MHC restriction) 
   . CTL의 반응은 class I MHC와 항원에 의하여 제한되어 있으며,

     helper T cell의 반응은 class II MHC와 항원에 의하여 제한 
      . CD4 T cell은 class II에 의하여, CD8 T cell은 class I에 의하여 제한
 

 

□  주조직적합복합체 Major Histocompatibility Complex -

 

ㅡ  MHC molecule의 생합성과 항원의 제시과정

 

‧ Zigler와 Unauae의 실험 
   . 단백질 항원은 살아있는 대식세포와 반응하여 T cell과 반응을 유도 
      . 포름알데하이드로 고정시킨 대식세포와 반응하면 T cell 반응이 안됨 
      . 항원이 살아있는 대식세포 안에서 어떠한 변화의 과정 (processing, 조작)을 거쳐야 제대로

        항원으로 제시될 수 있음 
   . 항원펩타이드를 고정시킨 대식세포와 반응하면 T cell 반응이 유도 
       . 항원의 조작 (antigen processing)

 

ㅡ 항원 펩타이드와 MHC의 결합

 

‧ Class I과 class II MHC에는 항원펩타이드가 결합하는 비슷한 모양의 바구니 구조가 존재 
   . 두 개의 polymorphic한 지역이 합쳐져서 하나의 바구니 모양을 형성
‧ 개인이 가지고 있는 MHC 분자의 종류는 class I MHC 6개와 class II MHC 12개 정도 
   . 항원펩타이드와 MHC분자의 결합이 상당히 개방적이고 애매

 

ㅡ  항원제시의 두 과정

 

‧ 항원 펩타이드가 이 class I MHC와 결합하는 지, class II MHC와 결합하는 지는 항원의 성질에 좌우

    되는 것이 아니라 항원의 상태에 의하여 결정 
   . Influenza virus (독감바이러스)의 HA 항원은 경우에 따라 class I과 결합하기도 하며

     class II와 결합 
      . HA 항원을 가지고 있는 influenza virus를 살아있는 대로 표적세포에 감염시킨 후

        CTL 클론들과 반응시켰더니, class I과 class II 특이적 클론 모두와 반응 
      . influenza virus를 자외선으로 처리하여 죽여서 표적세포와 반응시킨 후 CTL 클론과 반응시켰

        더니, 주로 class II 특이적 클론과 반응 
   . 표적세포를 단백질합성을 억제하는 emetine으로 처리하면 주로 class II 특이적 클론과 반응하고

     endocytosis를 억제하는 chloroquine으로 처리하면 주로 class I 특이적 클론과 반응 
      . 항원과 MHC와의 결합은 class I의 경우와 class II의 경우가 전혀 다른 과정
‧ 항원과 MHC간의 결합은 class I MHC와 결합하는 cytosolic pathway (세포질경로)와 class II와

   결합하는 endocytic pathway가 존재 
   . 항원의 존재 위치에 따라 효율적인 면역반응의 유도 

ㅡ Class I MHC에 의한 항원의 제시 (cytosolic pathway, 세포질경로)   

 

‧ 바이러스에 감염된 세포나 종양세포에 존재하는 항원들은 항원이 세포내부에 존재 
   . 항체반응보다는 CTL 반응이 유효
‧ 세포 내에서 번역되어 만들어진 항원들은 class I MHC와 결합 
   . 항원이 세포 내의 vesicle에서 작은 펩타이드로 분해된 후, 이들 펩타이드들은 peptide transporter

      protein에 의하여 선택적으로 세포내 망상구조 (ER)로 들어가게 됨 
   . ER에서 항원펩타이드는 class I MHC와 결합한 후, 
   . Golgi complex를 통하여 세포막으로 수송되어 세포 밖으로 제시
   . CTL의 기능을 가진 CD8 T cell에 의하여 표적세포가 살해됨
 

ㅡ   Class II MHC에 의한 항원의 제시 (endocytic pathway)  

 

‧ 세균 및 기생충과 같이 세포밖에 존재하는 미생물은 
   . 항체반응에 의하여 제거
‧ 세포 외부의 조직이나 혈액에 존재하는 항원은 class II MHC와 반응 
   . 항원은 식균작용이나 receptor mediated endocytosis에 의해 식균세포에 들어가게 되고, 들어온

     단백질은 세포내의 endosome에서 작은 펩타이드로 분해된다 
   . ER에서 만들어진 class II MHC는 γ chain 또는 invariant chain (Ii chain)이라고 부르는 새로운

     단백질과 결합 
   . Class II-Ii 단백질의 복합체는 항원 펩타이드 조각이 들어있는 endosome vesicle과 융합되어,

     그곳에서 invariant chain은 떨어져 나가고 항원 peptide와 결합 
   . CD4 T cell에 항원을 보여주게 되어 항체반응이 유도 
  
 ㅡ  MHC에 의한 항원 제시의 의미

 

‧ 항원 펩타이드의 제시가 class I MHC와 class II MHC에 의해 분업화 
   . 체액이나 혈액 중에 존재하는 외부에서 유래된 항원은 class II MHC와 CD4 T cell에 의하여 항체가

     만들어져 제거됨
   . 세포내부에 존재하는 항원은 class I MHC과 CD8 T cell에 의하여 세포매개성 면역반응이 유도되어

     제거됨
‧ 특정한 단백질 항원의 면역원성 (immunogenecity)를 결정 
   . 항원에서 유래된 특정한 펩타이드가 어떤 특정한 MHC와 잘 결합한다면 강한 T cell 반응을 유도 
      . 면역우성현상 (immunodominant determinant)
‧ MHC와 항원 펩타이드의 결합에는 항원 펩타이드의 아미노산 배열이 중요 
   . MHC 단백질마다 선호하는 아미노산 배열이 존재 
   . 다수의 MHC allele이 필요

ㅡ T cell의 활성화

 

‧ T cell이 표면의 TCR을 통하여 항원과 MHC를 인식 
   . T cell은 증식하고 분화 
      . T cell의 활성화 과정 
   . 특정한 TCR을 가지고 있는 T cell 클론이 항원과 반응하여 선택적으로 활성화 

      . 클론선택이론
‧ 어떤 항원은 TCR의 항원 인식 특이성과는 상관없이 여러 가지 다른 종류의 T cell 클론들을 집단적

   으로 활성화 
   . 이러한 항원을 super antigen (초항원) 
      . Staptylococcus enterotoxins
 

‧ T cell이 활성화의 5 단계 과정 
   . 항원 인식 초기 신호의 발생 
   . 초기 신호가 세포 내로 전달 (early signal transduction) 
      . PKC activator와 ionophore의 작용 
      . T cell의 세포질 내에 Ca++ ion을  증가 
      . 단백질의 인산화 (phosphorylation)과정 
   . 초기 신호의 핵 전달 
   . 전사의 활성화 (transcriptional activation) 
      . T cell의 증식과 분화에 필요한 여러 가지 유전자의 발현 유도 
      . fos나 myc 과 같은 cellular proto-oncogene의 전사와 IL-2와 IL-2 receptor와 같은 cytokine과

        cytokine receptor gene의 전사 
   . T cell의 증식과 분화
 
‧ T cell이 활성화의 초기신호 발생 
   . TCR을 통하여 항원제시세포로부터 항원 인식 신호와 다른 종류의 자극을 필요 
      . 두가지 신호설 
   . 공동자극신호 (co-stimulator signal)는 cytokine이나 새로운 세포표면단백질 간의 결합이 작용 
      . 항원제시세포가 만들어내는 IL-1, TNF, IL-6 등이나,

         항원제시세포의 B7과 T cell의 B220와의 상호작용

 

ㅡ  T cell의 죽음 (apoptosis)

 

‧ T cell의 죽음은 정상적인 T cell population (T cell repertoire)을 유지하는 데 중요 
   . 흉선에서 성숙하는 동안 자신의 MHC와 반응할 수 없는 thymocyte나 자신과 너무 잘 반응하는

     .......들이 제거 
   . 말초혈액에서 면역반응이 유도되고 그 결과 항원이 사라지게 되면 활성화된 T cell도 제거
‧ T cell의 죽음은 부신피질호르몬, X-ray 조사, 과량의 칼슘 등에 의하여도 유도됨
‧ T cell의 사망은 apoptosis에 의하여 나타나며, T cell에 있는 Fas 분자와 이웃한 세포에 발현된

    FasL (Fas ligand)의 결합에 의하여 유도

 

□  T 림프구 면역학 (T cell immunology)

      - T 림프구 성숙 (T CELL MATURATION)

 

‧ T cell이 자신의 (self) MHC와 결합되어 있는 외부항원 (foreign antigen)을 인식하는 특성은 T cell이

     성숙되는 과정 동안 얻어진 것 
   . 흉선의 교육 (thymus education) 
   . self MHC란 말은 T cell이 self로 인식하는 MHC를 말함
‧ T cell repertoire란 말초혈액 T cell의 antigen specificities의 총수 
   . peripheral T cell 표면에 있는 αβ TCR의 종류에 의해 결정 
   . TCR유전자의 재배열 결과 만들어진 V region 중 흉선에서 성숙의 과정을 거쳐 말초혈액에 나타나는

     일부의 V region 
      . self MHC restriction과 self tolerance (자기내성)를 위하여 변형

 

ㅡ 흉선에서의 성숙과정의 존재

 

‧ 흉선이식 실험 
   . F1(AxB) 생쥐의 흉선을 제거 (thymectomized mice)한 후, 이 생쥐에 A strain의 흉선을 이식하면

     말초혈액에서 T cell은 항원이 A strain의 생쥐에서 얻은 세포의 MHC와 결합되었을 때에만 인식 
   . 반대로 B strain의 흉선을 이식한 경우에는 T cell들이 B strain의 생쥐에서 얻은 세포의 MHC와 결합

     된 항원만을 인식 
   . T cell이 MHC를 인식하는 성질은 T cell이 흉선에 성숙되는 동안 얻게 됨

 

ㅡ T cell의 성숙 (T cell maturation, T cell development)

 

‧ T cell은 골수에서 그 전구세포가 만들어지며, 이들은 흉선 (thymus)으로 이동하여 그곳에서

    성숙되며, 일부의 세포만이 살아서 말초혈액의 성숙된 T cell이 됨
   . 흉선이 없는 athymic mice (nude mice)나 athymic human (diGeorge syndrome)은 성숙된 말초혈액

     의 T cell 수가 적으며, 그 결과 T cell의 결핍으로 인한 면역결핍 (immune deficiency) 
   . 일부의 T cell들은 thymus과 상관없이 성숙 (흉선 외 성숙, extrathymic development). 
‧ T cell 성숙의 세 단계 과정 
   . 이동과 증식 (migration and proliferation)의 과정 
      . T cell이 되고자 하는 세포 (progenitor T cell, pro T cell)는 골수로부터 흉선으로 이동하여

        그곳에서 증식하여 흉선세포 (thymocytes, 흉선의 T cell 전구세포)가 됨 
         . 흉선 소엽의 피질에 있는 혈관을 이용하여 흉선 안으로 들어감 
   . 분화의 과정 (differentiation) 
      . 흉선세포들이 피질에서 수질로 이동하는 동안 CD3:TCR, CD4 그리고 CD8등을 발현 
   . 선택의 과정 (selection) 
      . Positive와 negative selection을 거쳐 self MHC를 인식
‧ 흉선에서의 성숙 과정 
   . 흉선으로 들어온 pro T cell들은 TCR, CD3, CD4 그리고 CD8등을 발현하지 않은 기능이 없는 세포

       (non-functional cell) 
      . Double negative tymocyte 
   . 피질에서 미성숙된 흉선세포 (immature thymocytes)로 분화하게 되며, 이때 작은 양의 CD3:TCR를

     발현하게 되고, CD4와 CD8을 모두 발현 
      . Double positive tymocyte 
      . 약 95%의 thymocytes는 수질 (medullar)에 도착하기 전에 선택과정을 거치며, 대부분은 죽게 됨
      . 피질에서 수질로 이동하는 동안 thymic epithelial cells, dendritic cell, macrophage과 같은 다른

        세포들과 접촉하여 자신의 MHC에 외부 항원 peptide가 결합된 것을 잘 인식하여 반응하는 흉선

        세포만을 선별 
   . 흉선에서 성숙되어 말초혈액으로 나가는 T cell들은 모두 TCR을 가지고 있으며, 일부는 CD4를 일부

     는 CD8을 가지고 있음
      . Single positive T cell (CD8 Tcell과 CD4 Tcell)

 
ㅡ  흉선에서의 선택과정 (THYMIC SELECTION PROCESS)

 

‧ 흉선에서 thymocyte는 양성선택 (positive selection)과 음성선택 (negative selection)이라는

    두 가지의 선택 과정을 거쳐 자신의 MHC에 외부의 항원이 결합되었을 때 반응하는 방법을 배우게 됨
‧ Positive selection의 과정 
   . MHC와 self peptide complex를 인식할 수 있는 thymocyte들만이 선택적으로 증식되는 과정 
      . 말초에서 self MHC와 반응할 수 있는 thymocyte를 선택해내는 과정 
      . self MHC restriction의 확립 
   . Thymocytes의 αβ TCR과 epithelial cell의 MHC간의 상호작용이 중요

‧ Negative selection의 과정 
   . 자신의 MHC와 반응할 수 있는 thymocyte들 중에서 자신의 MHC와 self peptide 복합체와 너무

     강하게 결합하는 thymocyte들을 제거하는 과정 
      . 말초에서 자신의 조직과 반응하는 T cell들을 제거 
      . Self tolerance의 확립 
   . Thymocyte와 macrophage, dendritic cell의 MHC간의 상호작용 
      . Thymocyte clone의 deletion이나 inactivation (anergy)
‧ 흉선에서의 선택의 과정은 double positive 단계에서 나타나며, αβ TCR 뿐 아니라 CD4, CD8도

    중요하게 작용하는 것으로 확인됨
 

ㅡ  말초혈액에서의 성숙된 T cell의 분화

 

‧ 말초혈액의 helper T cell (CD4 T cell)은 두 가지 그룹이 있음
   . Th2와 Th1 cell  
   . Th2 cell은 IL-4를 생산하며 IgE 항체를 생산하게 하여 allergy 반응에서 중요 
   . Th1 cell은 γ-IFN를 생산하여 세포매개성 면역반응이나 IgG의 생산에 관여
‧ 성숙된 naive T cell이 Th1으로 분화하는 지 또는 Th2로 분화하는 지는 T cell 이 항원을 어떻게 인식

    하였는 가에 의하여 결정 
   . 주어진 조건에서 naive T cell이 항원제시를 Th1쪽으로 받게 되면 Th2의 생산은 억제 
   . 반면에 Th2쪽으로 받게 되면 Th1의 생산이 억제 
 

□  T 림프구 면역학 (T cell immunology) - T cell의 부수적인 분자

 
‧ TCR의 항원친화력은 비교적 낮은 편이어서 TCR과 MHC-peptide 복합체간의 결합력이 T cell을

    자극하기에 불충분 
   . T cell의 항원인식에는 TCR이외에도 여러 가지의 T cell 표면 단백질들이 관여 
      . 결합력을 높혀주는 부수적 분자 (accessory molecules)
      . CD2, CD4, CD8, LFA-1 단백질
‧ Accessory molecule의 특성 
   . 다른 세포 표면의 단백질 (ligand)과 특이적으로 (specifically) 결합
   . 항원인식의 신호를 T cell으로 전달하는 신호전달과정에도 관여
 

ㅡ  THE CD3 COMPLEX

 

‧ CD3는 TCR과 T cell 표면에서 하나의 복합체로 존재하는 여러 가지의 단백질 
   . γ, δ, ε, ζ, η chain 이라고 불리는 다섯 가지의 단백질 
   . TCR과 함께 αβ:γδεζζ 또는 αβ:γδεζη 상태의 TCR/CD3 complex로 존재 
   . 세포 내로 활성화 신호를 전달 (signal transduction)하는 기능

 

ㅡ CD4와 CD8

‧ CD4와 CD8은 peripheral T cell을 두 가지의 집단으로 구분하는 데 이용 
   . 말초혈액의 αβ T cell 중 삼분의 이는 CD4+, CD8- T cell이며, 약 삼분의 일은 CD4-, CD8+ T cell 
   . CD4+, CD8- T cell은 helper T cell의 기능을 보이며, 이들은 항원인식이 class II MHC에 의해 제한 
   . CD4-, CD8+ T cell은 cytotoxic T cell의 기능을 가지고 있으며,

     그들의 항원인식은 class I MHC에 의해 제한

‧ CD4는 약 55 kDa정도의 세포막에 있는 당단백질 (monomeric membrane glycoprotein) 
   .  Ig gene superfamily에 속하는 non-polymorphic한 단백질 
   .  사람에서 Leu3 또는 T4, 생쥐에서 L3T4 
      . 사람의 CD4는 HIV 바이러스의 수용체 
   . CD4는 class II MHC의 non-polymorphic region에 결합 
      . TCR의 MHC-peptide인식을 강하게 만듬
   . CD4의 세포질 쪽에는 T cell 특이적인 tyrosine kinase p56lck이 결합 
      . T cell의 활성화 신호전달물질 (signal transducing molecule)

‧ CD8는 α와 β 의 두 가지 단백질로 구성된 세포막에 결합된 당단백질 (dimeric membrane

   glycoprotein) 
   . Ig gene superfamily에 속하는 non-polymorphic한 단백질 
   . 사람에서는 Leu2 또는 T8, 생쥐에서는 Lyt-2/Lyt-3 
   . CD8은 class I MHC의 non-polymorphic region에 결합하여 TCR의 MHC-peptide인식을 강하게함
   . 세포질 쪽에는 T cell 특이적인 tyrosine kinase p56lck이 결합 
      . T cell의 활성화 신호전달물질 (signal transducing molecule) 
          
ㅡ 기타 accessory molecules

 

‧ CD2 
   . Membrane glycoprotein으로 T11, LFA-2, Leu5, SRBC receptor라고 불림 
   . 세포간의 결합 (intercellular adhesion)을 강하게 함 
      .  ligand는 LFA-3 또는 CD58 
   . Signal transducing molecules로서의 기능
‧ LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) 
   . Integrin family에 속하는 세포결합단백질 (adhesion molecule) 
   . Ligand는 ICAM-1과 ICAM-2
‧ 기타의 T cell accessory molecule 
   . CD28, CD44, CD45, CD5, Thy-1, Ly-6 등